專利名稱：手性氫過氧環(huán)物的不對稱環(huán)氧化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及前手性烯鍵式不飽和基質(zhì)的不對稱環(huán)氧化方法。采用本發(fā)明的方法制得的環(huán)氧化物是有旋光活性的，并可作為制備各種具有生理活性的產(chǎn)品的合成中間體。
美國專利4，471，130和4.764，628中披露了采用外消旋或非手性的烷基氫過氧化物與鈦配合物催化劑一起對烯丙基醇類進行環(huán)氧化的方法。所述的鈦配合物催化劑中含有旋光的醇鹽取代基。
RebeR等〔J.Org.Chem.43，180(1978)J.Am.Chem.Soc.102，5602(1980)〕披露了采用旋光活性的過氧化物環(huán)氧化烯烴的方法，該過氧化物是從縮酮、席夫堿或異吲唑酮衍生的。但僅觀察到較低程度的不對稱誘導(dǎo)效應(yīng)(對映異物體過量小于10%)。
Takata等〔Bull.Chem.Soc.Jpn.59，1275(1986);Tetr.Lett.27，1591(1986)〕給出了采用旋光活性的過氧化物不對稱氧化硫化物的方法，該旋光活性的過氧化物是通過單重氧化四氫噻唑的衍生物制備的。該亞砜產(chǎn)品的旋光純度最好時為中等(其對映異物體過量小于或等于37%)。
很明顯，需要一種別的方法，該方法能以不對稱的方式對烯鍵式未飽和的基質(zhì)進行環(huán)氧化，得到旋光活性的產(chǎn)物。
本發(fā)明提供了一種制備具有旋光活性的環(huán)氧化物的方法，該方法包括在一有效量的催化劑存在的條件下，將前手性烯鍵式未飽和的基質(zhì)與旋光的氫過氧化物反應(yīng)，該催化劑選自第四副族、第五副族或第六副族的過渡金屬化合物。
在一個實施例中，該方法包括將前手性的烯丙基類醇與具有下列結(jié)構(gòu)的旋光氫過氧化物反應(yīng)
其中，R1、R2和R3各不相同，并選自氫、1-12碳直鏈、支鏈烷基或環(huán)烷基、芳烷基、芳基或取代芳基。該反應(yīng)是在一有效量的可溶性過渡金屬催化劑存在的條件下，在一惰性溶劑中進行的，該過渡金屬催化劑選自鉬、釩、鈦、鋯、鉭和鎢的化合物。
在另一實施例中，本發(fā)明的方法包括在一有效量的可溶性鈦催化劑存在的條件下，在一無水的惰性有機溶劑中將烷基醇與旋光的乙基苯氫過氧化物反應(yīng)，制備出手性縮水甘油產(chǎn)品。
根據(jù)本發(fā)明的方法，任何合適的前手性烯鍵式未飽和基質(zhì)均能被不對稱地環(huán)氧化。術(shù)語“前手性”是指該基質(zhì)結(jié)構(gòu)必須有可能形成旋光的環(huán)氧化產(chǎn)物。對稱取代的烯鍵式未飽和基質(zhì)，如乙烯和四甲基乙烯，均不適合作為本方法的基質(zhì)，因為對應(yīng)的環(huán)氧化物將不是手性的。
合適的烯鍵式未飽和的基質(zhì)的例子包括取代的和未取代的脂肪族、脂環(huán)族及芳香族烯烴，該基質(zhì)可以是烴類、酯類、醇類、酮類、醚類、鹵化物、等等。基質(zhì)可含一個以上的碳-碳雙鍵，而且本身可以是單體、低聚物或聚合物。一類優(yōu)選的基質(zhì)為具有3-30碳原子的脂肪族和芳香族烯烴。用作說明的烯烴有α-烯烴或內(nèi)烯烴，如，丙烯、1-丁烯、1-戊烯、2-戊烯、1-己烯、2-己烯、1-庚烯、2-庚烯、3-庚烯、1-辛烯、2-辛烯和3-辛烯;芳香族乙烯化合物，如，苯乙烯、芳基取代的苯乙烯和α-取代的苯乙烯;支鏈烯烴，如，2-甲基-1-戊烯和新己烯;以及取代的環(huán)烯烴，如，3-甲基-1-環(huán)己烯。可以使用含有鹵素、氧、硫等取代基的烯鍵式未飽和的基質(zhì)，例如，烯丙基氯、甲代烯丙基氯、異丁烯酸甲酯、甲基乙烯基酮、等等。
本發(fā)明的方法更優(yōu)選是采用有一個醇基官能團(C-OH)和一個碳-碳雙鍵的基質(zhì)，其中，醇基官能團和碳-碳雙鍵被0到2個碳原子隔開。此類基質(zhì)通?？捎孟铝蟹肿邮奖硎?
其中n＝0-2，每個R可以相同，也可不同，并且可以是任何不影響環(huán)氧化的惰性基團，如，氫、烷基、芳烷基、芳基、取代的芳基或鹵素。
在本發(fā)明的方法中，特別優(yōu)選的是采用前手性的烯丙基類醇(n＝0)作為基質(zhì)，雖然高級烯丙基類醇也可以使用。下列結(jié)構(gòu)通式的伯烯丙基類醇特別適合
在此基質(zhì)中，R4、R5、R6可以相同，也可以不同，且可選自下列基團;氫、1-12碳直鏈或支鏈烷基(如，甲基、乙基、異丙基、叔丁基)、環(huán)烷基(如環(huán)己基)、芳烷基(如芐基)、芳基(苯基、萘基等)和取代的芳基(如氯苯基或甲苯基)。典型的烯丙基類醇包括烯丙醇、甲代烯丙醇、肉桂醇、巴豆醇、2-環(huán)己烯-1-醇、1-環(huán)己烯-1-甲醇、3-甲基-2-環(huán)己烯-1-醇、2-苯基-2-丙烯-1-醇、2-環(huán)己基-2-丙烯-1-醇、3-環(huán)己基-2-丙烯-1-醇、2-戊烯-1-醇、香葉醇、1-環(huán)己基-2-丙烯-1-醇、1-苯基-2-丙烯-1-醇、4-甲氧基-2-丁烯-1-醇、4-苯氧基-2-丁烯-1-醇、2-己烯-1-醇、2-癸烯-1-醇、2，3-二苯基-2-丙烯-1-醇、2，3-二甲苯-2-丙烯-1-醇、等等及其取代衍生物。烯丙醇是一種優(yōu)選的烯丙基類醇，因為此基質(zhì)的不對稱環(huán)氧化會生成手性縮水甘油，而縮水甘油在制備旋光活性藥品時是一有用的合成中間體。
本發(fā)明的方法使用的另一類烯鍵式未飽和的基質(zhì)可用下列通式表示
其中，A是甲硅烷基
、甲錫烷基
或鹵素(氯、溴、碘、等)，而R7、R8、R9、R10和R11可以相同，也可以不同，它們是氫、取代的或未取代的1-12碳烷基、取代的或未取代的芳烷基、或者是取代的或未取代的芳基。從這些基質(zhì)制得的旋光環(huán)氧醇用途廣泛。如歐洲專利255，379中描述的那樣，它們憑借A基團的反應(yīng)活性，可作為其它的旋光最終產(chǎn)物的中間體。
而且，任何可被本領(lǐng)域的已有方法如，用一種外消旋的或非手性的氫過氧化物與鈦的醇鹽/手性配位體催化劑進行環(huán)氧化的方法進行不對稱環(huán)氧化的烯丙基類醇或高烯丙基類醇均能在本發(fā)明中使用。例如，合適的烯丙基類醇可在下列綜述文獻中找到A.PfenningerSynthesis 89(1986);M.G.Finn，et al in Asymmetric Syn the sis J.D.Morrison，Ed.Academic PressNew York，1985，Vol.5，Ch.8，247;B.E.Rossiter in Asymmetric Synthesis J.D.Morrison，Ed.Academic PressNew York，1985，Vol.5，Ch.7，193。這些文獻中所述的內(nèi)容在此全部并入本發(fā)明，供參考。
任何旋光活性的氫過氧化物，只要它具有至少一個手性中心，均能在本發(fā)明的方法中使用。優(yōu)選的是，該氫過氧化物是有機物質(zhì)，而手性中心是帶有過氧化氫官能團的碳原子。此類氫過氧化物可以是仲碳或叔碳的，并有四種不同的取代基聯(lián)在過氧化氫的碳原子上。優(yōu)選的是，三種原子直接聯(lián)在帶過氧化氫官能團的碳原子上，這三種原子除過氧化氫基團的氧原子外，還有碳或氫原子。更優(yōu)選的是，除過氧化氫基團外，這三種取代基最好是氫或烴類取代基。盡管一般采用單一的旋光活性氫過氧化物比較有利，然而旋光活性的氫過氧化物的混合物亦可使用。旋光活性的氫過氧化物可含有一個以上的過氧化氫基團。因為環(huán)氧化過程中，立體優(yōu)選性在某種程度上取決于該氫過氧化物試劑的旋光純度，所以優(yōu)選是采用一種立體異物體占絕大多數(shù)的氫過氧化物。通常氫過氧化物的旋光純度(采用對映體過量(enantiomeric excess)的方法測定)至少為約10%。更優(yōu)選的是旋光純度至少為約50%。最優(yōu)選的是旋光活性的氫過氧化物中對映體過量至少約75%。
優(yōu)選的旋光活性氫過氧化物包括對應(yīng)于下列通式的那些化合物
其中，R1、R2和R3各不相同，且選自下列基團氫、1-12碳直鏈、支鏈烷基或環(huán)烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基或取代的芳基。上述結(jié)構(gòu)式中，“＊”表示手性中心。典型的基團包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、5-12碳直鏈和支鏈的鏈烷基、環(huán)己基、甲基環(huán)己基、環(huán)戊基、芐基、苯乙基、甲苯基、萘基、苯基、氯苯基等。所述的基團可以包括除碳和氫外的其它元素，如氧、鹵素和硫，只要這些其它元素或官能團不影響所希望的不對稱環(huán)氧化作用。特別優(yōu)選的旋光活性氫過氧化物為R1是氫或甲基、R2是甲基或乙基、R3是苯基、萘基或丙基的氫過氧化物，只要R基團各不相同即可。典型的此類氫過氧化物舉例化合物包括乙苯氫過氧化物(R1＝氫，R2＝甲基，R3＝苯基)、乙基萘氫過氧化物(R1＝氫，R2＝甲基，R3＝萘基)、丙基苯氫過氧化物(R1＝氫，R2＝乙基，R3＝苯基)、2-氫過氧化物戊烷(R1＝H，R2＝甲基，R3＝丙基)、2-氫過氧化物-2-苯基丁烷(R1＝甲基，R2＝乙基，R3＝苯基)、以及3-氫過氧化物-3-甲基己烷(R1＝甲基，R2＝乙基，R3＝丙基)。乙基苯氫過氧化物可通過乙苯氧化制得，或通過本領(lǐng)域中已知的任何其它的方法制得，因它的價格低廉且易于獲得，因而是一種優(yōu)選的氫過氧化物。
任何合適的方法均能用于旋光活性的氫過氧化物的制備文獻中有大量的有關(guān)此類方法的描述，此類方法包括用酶拆開外消旋的氫過氧化物〔N.Baba，et al Agric.Biol.Chem.52，2685(1988)〕、四氫噻唑衍生物的單重氧化〔T.Takata，et al Bull.Chem.Soc.Jpn.59，1277(1986)〕、全水解旋光活性縮酮、席夫堿或異吲唑酮〔J.Rebek，Jr.，et al J.Am.Chem.Soc.102，5602(1980)〕、液相色譜拆開外消旋混合物隨之水解高縮酮(Perketal)〔P.Dussault，et al J.Am.Chem.Soc.110，6276(1988)〕、氧化旋光活性的1-苯基乙醇〔A.G.Davies，et al J.Chem.Soc.665(1956);J.Chem.Soc(B)，17(1967)〕，以及用鉑的雙氧配合物氧化旋光活性的鹵代物〔Y.Tatsuno et al J.Am.Chem.Soc.103 5832(1981)〕。
任何能用氫過氧化物催化環(huán)氧化烯鍵式未飽和基質(zhì)的金屬化合物能用于本發(fā)明的方法。合適的催化劑包括第Ⅳ副族、第Ⅴ副族和第Ⅵ副族過渡金屬的化合物，尤其是鉬、釩、鈦、鋯、鉭和鎢的化合物。催化劑可以單一化合物或混合物的形式用于不對稱環(huán)氧化反應(yīng)，催化劑在反應(yīng)開始時可溶于反應(yīng)介質(zhì)中。然而非均相催化劑亦同樣適合于本發(fā)明的方法。合適的過渡金屬催化劑在R.A.Sheldon Aspects Homogtneous Catal.4，3(1981)和K.A.Jorgensen Chem.Rev.89，431(1989)中進行了描述。
用作催化劑的金屬化合物可含有大量的取代基和配位體。特定的取代基或配位體的選擇取決于所需要的催化劑的活性和溶解度。無需局限于理論，可以相信，在某些反應(yīng)條件下，起始加入的催化劑通過同烯鍵式未飽和的基質(zhì)、旋光性的氫過氧化物或存在于環(huán)氧化反應(yīng)混合物中的其它化合物相互作用，且能轉(zhuǎn)化成為一種具有不同催化活性的成分。典型的催化劑包括環(huán)烷酸鹽、硬脂酸鹽、辛酸鹽、羰基化物、醇鹽、甘醇酸鹽、氧化物、鹵代物、磷酸鹽、硫酸鹽、甲氨酸鹽、硫代甲氨酸鹽、乙酰丙酮化物、環(huán)戊二烯基化合物、亞硝酸鹽、硝酸鹽、硼酸鹽、碳酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、磷化物(Phosphinates)、丙酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、酚鹽、胺化物、酰胺化物、硼酸鹽、硼化物、氰化物、環(huán)庚三烯酚酮鹽(tropolonates)、氫氧化物、烷基化物、芳基化物、氨合物、羧酸鹽等。催化劑可含有一種以上的金屬，也可以是有一個以上的金屬中心的化合物(如，雜多酸或以二聚或多聚形式存在的化合物)。
合適的舉例催化劑包括、但并不僅限于正丁醇鈦、甲醇鈦、二異丙醇二(乙酰丙酮)鈦、硬脂酸鈦、乙醇鈦、氧化鈦二(乙酰丙酮化物)、異丙醇鈦、丙醇鈦、甲酚鈦、2-乙基己醇鈦、異丁醇鈦、乙酰丙酮鋯、正丁氧化鋯正丁醇配合物、乙醇鋯、異丙醇鋯、戊醇鋯、丙醇鋯、乙酰丙酮釩、環(huán)烷酸釩、乙酰丙酮氧釩、異丙醇氧釩、丙醇氧釩、乙醇鈮、丁醇鈮、苯酚鈮、乙醇鉭、甲醇鉭、六羰基鉬、氧化鉬二(乙酰丙酮化物)、乙酸鉬二聚物、硫代甲氨酸鉬、六羰基鎢、氧化鉬雙(8-羥基喹啉鹽)、環(huán)烷酸鉬、聚有機鈦硅氧烷、環(huán)烷酸鎢、環(huán)烷酸鈮、環(huán)烷酸鉭、硼化鈮、硼化鉬、硼化鋯、硼化鎢、硼化釩、氧化鉬雙(8-羥基喹啉)等及其混合物。
本發(fā)明的方法中使用的催化劑溶液可采用本領(lǐng)域任何已知的、用于制備可溶性過渡金屬環(huán)氧化催化劑的方法來制備。例如，此類方法包括將鉬、釩、或鎢金屬或其一種難溶衍生物，如硫化物、氨合物、鹵化物、氧化物、氫氧化物、鹵氧化物、磷酸鹽或其類似物與有機氫過氧化物、一元醇、二烷基二醇、多羥基化合物、單羧酸、雙羧酸、硅或磷化合物、有機胺或其某種組合物反應(yīng)。典型的方法在美國專利3，507，809、3，573，226、3，362，972、3，480，563、3，453，218、3，434，975、4.607，113、4，687，868、4，772，731、3，528，690、3，784，482、3，856，826、3，856，827、3，787，329、4，590，172和4，593，012中進行了描述，這些文獻中的內(nèi)容在此并入本發(fā)明，供參考。
任何多相的、載體上的或附著在聚合物上的過渡金屬環(huán)氧化催化劑均可用于本發(fā)明的方法。典型的這類催化劑包括含有螯合的釩或鉬的聚(乙烯基芳烴)樹脂〔T.Yokoyama et al Bull.Chem.Soc.Jpn.58，3271(1985);K.Zhang et al J.Polym.Sci.，Polym.Chem.εd.23，1213(1985);E.C.Chapman et al J.Appl.Polym.Sci 27，811(1982);S.Bhaduri et al J.Chem.Soc.，Dalton Frans.447(1981)〕、二氧化硅載體上的鉬、鈦、鋯或釩〔美國專利3，634，464;3，829，392;3，923，843;4，021，454;4，367，342〕、載鉬沸石〔M.B.Ward et al J.Mol.Cat.27，1(1987)〕、含鉬或釩的陽離子交換樹脂〔R.Boeva et al React.Kinet.Catal.Lett.24，239(1984);G.L.Linden et al Inorg.Chem.16，3170(1977)〕和附著在聚各物上的氯化二茂鋯和氯化二茂鉿〔B.-H.Chang et al J.Orgamomet.Chem.280，365(1985)〕。
本發(fā)明的方法中，優(yōu)選的是使用一種可溶性的、配位數(shù)至少為4的過渡金屬醇鹽作催化劑。此類催化劑包括具有下列通式的化合物;
M(OR)n其中，M是鈦、鋯或鉭，R為1-12碳直鏈或支鏈烷基，n＝4或5。優(yōu)選的是可溶性的醇基鈦催化劑，而醇鹽取代物可從單羥基或多羥基醇中派生出來。
合適的舉例醇鹽取代物包括甲醇鹽、乙醇鹽、丙醇鹽、異丙醇鹽、正丁醇鹽、叔丁醇鹽、異丁醇鹽等。合適的催化劑也可以通過將分子式為M(OR)n的上述金屬醇鹽與二醇反應(yīng)制得。優(yōu)選的是具有下列通式的二醇
其中R1、R2、R3及R4可以相同，也可以不同，并選自下列基團氫、羧酸酯
、酰氨基
、1-12碳的直鏈、支鏈烷基或環(huán)烷基、芳烷基、芳基或取代的芳基。另外，此類催化劑可通過將過渡金屬鹵化物與二醇或二醇的堿金屬鹽反應(yīng)制得。由這兩種方法的任一種方法制得的催化劑在結(jié)構(gòu)上可以是單聚的或多聚的(如，二聚)，它取決于金屬和取代基的結(jié)構(gòu)及取代基的數(shù)目。二醇與過渡金屬的摩爾比優(yōu)選是0.9-2。典型的二醇包括丙二醇、2，3-丁二醇、3，4-二甲基-3，4-己二醇、4，5-辛二醇、2，3-己二醇、1，3-二(對-硝基苯基)丙-1，2-二醇、2，4-戊二醇、酒石酸二甲酯、酒石酸二異丙酯、酒石酸二硬脂酰酯、酒石酸二苯酯、二苯基酒石酸酰胺、二丁基酒石酰胺、二環(huán)己基酒石酰胺、酒石酰肼、N，N-二甲基酒石酰肼、1，2-環(huán)戊二醇、1，2-環(huán)己二醇-1，2-二羧酸酯、2，4-二羥基戊二酸二甲基酯、N，N-二乙基酒石酸乙基酯單酰胺、2，5-二氧代-3，4-辛二醇、1，2-二-乙?；叶?、二-2，2′-(2-羥基己內(nèi)酯)等及其混合物。氨基醇或二胺也可以與金屬醇鹽化合，得到合適的催化劑。此類氨基醇和聯(lián)胺的典型例子包括2-氨基-1-丙醇、2-氨基-1-丁醇、2-氨基-3-甲基-1-丁醇、2-氨基-3-苯基-1-丙醇、2-吡咯烷甲醇、麻黃素等及其混合物。異羥肟酸、吡啶二甲醇和吡啶甲醇的衍生物也適合于作為金屬催化劑的取代基。與現(xiàn)有方法不同的是，金屬催化劑上的取代基沒有必要都是旋光活性的。
本發(fā)明的方法優(yōu)選是在液體介質(zhì)中進行，優(yōu)選是在一種所有的反應(yīng)組分均能溶解的惰性有機溶劑中進行。優(yōu)選的有機溶劑包括鹵代烴，如二氯甲烷和四氯化碳，芳香烴，如甲苯和苯，以及脂族烴，如庚烷和異辛烷。優(yōu)選的反應(yīng)介質(zhì)是無水的。使用干燥劑，如分子篩，可能更有利。雖然并不是很關(guān)鍵的，不對稱環(huán)氧化優(yōu)選在一種惰性氣氛(如氮或氬)中進行。
所需的反應(yīng)溫度和時間取決于所使用的催化劑、烯鍵式未飽和的基質(zhì)和旋光的氫過氧化物，時間從1分鐘到7天，溫度從約-100℃到150℃范圍內(nèi)變化。如，對鈦醇鹽催化劑和烯丙基類醇來說，當(dāng)采用如乙基苯氫過氧化物時，溫和的反應(yīng)條件通常是合適的。使用這類試劑，通常有效的反應(yīng)溫度在約-100℃到80℃之間，或更優(yōu)選是在約-50℃到30℃之間。此條件下的典型的反應(yīng)時間從少至5分鐘到多至24小時之間變化。反應(yīng)時間不是很關(guān)鍵的，對一特定的條件和試劑來說，可很容易地選擇最佳反應(yīng)時間。在任何情況下，反應(yīng)時間和溫度應(yīng)足以完成烯鍵式未飽和基質(zhì)的不對稱環(huán)氧化。
反應(yīng)物的化合方法并不是關(guān)鍵的，但通常優(yōu)選的是向攪拌的催化劑和烯鍵式未飽和的基質(zhì)的溶液中緩慢加入旋光活性的氫過氧化物。
催化劑的用量與基質(zhì)的量之比可在一較寬的范圍內(nèi)變化，它取決于其他因素中的基質(zhì)結(jié)構(gòu)、反應(yīng)條件、催化劑的活性和所期望的反應(yīng)速率。催化劑濃度應(yīng)足以實現(xiàn)基質(zhì)的不對稱環(huán)氧化。通常，催化劑與基質(zhì)的摩爾比優(yōu)選是在約1∶200到1∶1之間。氫過氧化物通常至少按與基質(zhì)的化學(xué)計量關(guān)系加入，最好是過量的。從經(jīng)濟的角度考慮，氫過氧化物與基質(zhì)的摩爾比優(yōu)選是不大于約3∶1。
當(dāng)環(huán)氧化達到所期望的程度后，旋光活性的環(huán)氧化物可采用任何合適的方法從反應(yīng)介質(zhì)中分離出來。這類方法對本領(lǐng)域熟練的工作人員來說是顯而易見的，而且一般與采用其它的環(huán)氧化方法制備的環(huán)氧化物的回收方法類似。當(dāng)環(huán)氧化產(chǎn)物不溶于水時，可通過分離和分餾所產(chǎn)生的有機層來回收。室溫下為晶體的環(huán)氧化產(chǎn)物可通過從一適當(dāng)?shù)娜軇┲兄亟Y(jié)晶來純化。如果旋光活性的環(huán)氧化物是水溶性的(如，縮水甘油)，可采用鹽析、萃取或色譜來分離。合適的純化方法在參考文獻A.Pfenninger Synthesis 89(1986)和Y.Gao，et al J.Am.Chem.Soc.109，5765(1987)中有更為詳細的描述。另外，旋光活性的環(huán)氧化物可以不預(yù)分離，而是原位反應(yīng)以生成有用的衍生物(參見Gao，et al所舉的典型的實例)。
無需進一步的詳述，可以相信當(dāng)本領(lǐng)域熟練人員采用前面的描述時，可在最完滿的程度上利用本發(fā)明。因此，下面的實施例僅用來描述本發(fā)明，而不是以任何方式來限制本發(fā)明的權(quán)利要求或說明書中披露的內(nèi)容。
實施例1遵循Baba et al〔Agric.Biol.Chem.52，2688(1988)〕描述的方法制備旋光活性的乙苯氫過氧化物。含有0.050公斤外消旋的乙基苯氫過氧化物(純度90%)、0.025公斤乙酸異丙酯、0.00175立方米環(huán)己烷和0.150公斤的Amano P脂肪酶(從熒光極毛桿菌(fluorescens)產(chǎn)生的脂蛋白脂肪酶)的溶液在25℃下攪拌48小時。通過碘滴法測定的氫過氧化物的轉(zhuǎn)化率為38%。脂肪酶采用過濾法分出，濾質(zhì)用0.0004立方米的水洗兩次，除去濾質(zhì)中形成的乙酸。有機部分濃縮，接著用柱色譜(乙基苯氫過氧化物的純度至少為95%;得到了22g產(chǎn)品)純化。這樣獲得的S(-)-乙基苯氫過氧化物溶解后，其旋光度為-52°，對應(yīng)于e.e.(對映體過量)約為50%。
下面的實施例用來說明根據(jù)本發(fā)明的方法對烯鍵式未飽和的基質(zhì)的不對稱環(huán)氧化作用。含0.0041公斤(72毫摩爾)的烯丙醇、0.00101公斤(4.3毫摩爾)的外消旋酒石酸二異丁酯、0.00101公斤(3.6毫摩爾)的異丙醇鈦、0.002公斤4A的分子篩和0.00018立方米的二氯甲烷的溶液在-20℃、氬氣氛下攪拌15分鐘。攪拌下，向該溶液中滴加0.021公斤(0.152摩爾)的溶解的S(-)-乙基苯氫過氧化物。保持該混合物的溫度為-20℃，直到生成30%的縮水甘油為止(氣相色譜分析)。此縮水甘油用3.0×10-5立方米的水萃取來回收，除去水后，減壓分餾純化產(chǎn)品。
為了測定旋光純度，將分離出的縮水甘油與R(+)-2-甲氧基-2-(三氟甲烷基)苯基乙酰氯反應(yīng)，生成縮水甘油莫舍(Mosher)醚。13C核磁共振分析結(jié)果表明，R(+)-縮水甘油是主要的異構(gòu)體，其對映異構(gòu)體過量43%。
實施例2-13在這些實施例中，各種不同的烯丙基類醇的不對稱環(huán)氧化過程是這樣進行的在一合適的反應(yīng)器中，加入100份(重量)具有下列通式的基質(zhì)
連同400份(重量)的溶劑和表Ⅰ中所列出的一定量的過渡金屬催化劑以及旋光的氫過氧化物。該旋光活性的氫過氧化物是采用Baba et al〔Agric.Biol.Chem.52，2688(1988)〕的方法制備的。反應(yīng)混合物處于氮氣氛下，在攪拌的條件下加熱或冷卻，使其在給定的時間周期內(nèi)保持反應(yīng)溫度恒定?？扇苡谒氖中原h(huán)氧醇產(chǎn)物遵循實施例1中給出的方法進行分離，而不溶于水的手性環(huán)氧醇產(chǎn)物通過分餾粗的反應(yīng)混合物(包括先中和或除去催化劑或過量的未反應(yīng)的氫過氧化物，如果環(huán)氧醇相對不穩(wěn)定的話)或從一適當(dāng)?shù)娜軇┲兄亟Y(jié)晶的方法來純化。
實施例14-16具有下列結(jié)構(gòu)的高烯丙基類醇的不對稱環(huán)氧化
是這樣進行的在一合適的容器中，加入100份的基質(zhì)(重量)、200份(重量)的二氯甲烷、和表Ⅱ中所列的一定量的過渡金屬催化劑。每一實施例中，旋光活性的氫過氧化物與基質(zhì)的摩爾比為1.5。反應(yīng)混合物處于氮氣氛下，在攪拌的條件下加熱或冷卻，使其在給定的時間范圍內(nèi)保持反應(yīng)溫度恒定。該手性環(huán)氧化產(chǎn)物采用實施例1-13中所描述的方法從粗的反應(yīng)混合物中分出。
表1的腳注(a)VO(乙酰丙酮)2+N-苯甲酰-N-苯基羥胺;采用J.Am.Chem.Soc.99，1990(1977)的方法制備(b)含9.4%(重量)的鉭。
(c)在二氧化硅上甲硅烷基化的鈦，根據(jù)美國專利3，829，392中實施例1制備。
(d)三氧化鉬與二丙二醇醚的反應(yīng)產(chǎn)物，根據(jù)美國專利4，687，868中實施例1的方法制備。
(e)〔Ti(OnBu)4〕+二丁基灑石酰胺(1∶1)(f)〔Ta(OEt)5〕+酒石酸二乙酯(1∶1)(g)〔Ti(OiPr)4〕+2-氨基-1-丙醇(1∶1)(h)乙苯氫過氧化物(i)乙基萘氫過氧化物(j)2-過氧化氫基戊烷(k)2-過氧化氫基-2-苯基丁烷(l)3-過氧化氫基-3-甲基己烷(m)基于使用的金屬醇鹽或配合物的重量(n)采用J.Organomet Chem.11，567(1968)中的方法制備。
權(quán)利要求
1.一種用于制備旋光活性的環(huán)氧化物的方法，該方法包括在一有效量的催化劑存在下，將前手性烯鍵式未飽和的基質(zhì)與旋光活性的氫過氧化物反應(yīng)，該催化劑選自第Ⅳ副族、第Ⅴ副族或第Ⅵ副族的過渡金屬化合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中的催化劑是一種過渡金屬化合物，該化合物選自鉬、釩、鈦、鉭、鋯和鎢的化合物。
3.權(quán)利要求1的方法，其中，前手性烯鍵式未飽和的基質(zhì)是具有下列通式的烯丙基類醇
該通式中，R4、R5和R6可以相同，也可以不同，它們選自氫、1-12碳直鏈或支鏈的烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基和取代的芳基。
4.權(quán)利要求1的方法，其中，旋光的氫過氧化物具有下列通式
該通式中，R1、R2和R3各不相同，它們選自氫、1-12碳直鏈、支鏈烷基或環(huán)烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基和取代的芳基。
5.權(quán)利要求1的方法，其中，前手性烯鍵式未飽和的基質(zhì)是具有下列通式的烯丙基類醇
該通式中，R4、R5和R6可以相同，亦可不同，它們選自氫、1-12碳直鏈或支鏈的烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基和取代的芳基;旋光活性的氫過氧化物具有下列通式
該通式中，R1、R2和R3各不相同，它們選自氫、1-12碳直鏈、支鏈烷基或環(huán)烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基和取代的芳基;而催化劑是過渡金屬化合物，它們選自鉬、釩、鈦、鉭、鋯和鎢的化合物。
6.權(quán)利要求1、2、3、4或5的方法，其中，前手性烯鍵式未飽和的基質(zhì)為有一個醇基官能團和一個碳-碳雙鍵的基質(zhì)，該基質(zhì)中，醇基官能團和碳-碳雙鍵被0-2個碳原子隔開。
7.權(quán)利要求1、2、3、4或5的方法，其中，前手性烯鍵式未飽和的基質(zhì)是烯丙基類醇。
8.權(quán)利要求1、2、3、4或5的方法，其中，旋光活性的氫過氧化物是乙基苯氫過氧化物。
9.權(quán)利要求1或2的方法，其中，反應(yīng)是在一種惰性的有機溶劑中進行的。
10.權(quán)利要求1、2、3、4或5的方法，其中，催化劑是一種分子式為M(OR)n的可溶性過渡金屬的醇鹽，該分子式中，M為鈦、鋯或鉭，R為1-12碳直鏈或支鏈的烷基，而n＝4或5。
11.權(quán)利要求1、2、3、4或5的方法，其中，催化劑是通過將一種金屬醇鹽與一種二醇反應(yīng)制得，該金屬醇鹽的分子式為該分子式中，M是鈦、鋯或鉭，R是1-12碳直鏈或支鏈的烷基，n＝4或5，該二醇的結(jié)構(gòu)式為
該結(jié)構(gòu)式中，R1、R2、R3和R4可以相同，亦可不同，它們選自氫、羧酸基、酰氨基、1-12碳直鏈、支鏈烷基或環(huán)烷基、芳烷基、芳基和取代的芳基。
12.權(quán)利要求1、2、3、4或5的方法，該方法中，前手性烯鍵式未飽和的基質(zhì)與旋光活性的氫過氧化物的摩爾比在約1∶1到1∶3之間。
13.權(quán)利要求1、2、3、4或5的方法，其中，催化劑與前手性烯鍵式未飽和的基質(zhì)的摩爾比在約1∶200到1∶1之間。
14.權(quán)利要求1、2、3、4或5的方法，其中，前手性的烯丙基類醇是烯丙醇或甲代烯丙醇。
15.權(quán)利要求1、2、3、4或5的方法，其中，R1是氫或甲基，R2是甲基或乙基，R3是苯基，萘基或丙基，且R1、R2、R3各不相同。
16.權(quán)利要求1、2、3、4或5的方法，其中，反應(yīng)是在無水的條件下進行的。
17.權(quán)利要求1、2、3、4或5的方法，進一步包括從惰性有機溶劑中分離出旋光活性的環(huán)氧醇。
18.權(quán)利要求1、2、3、4或5的方法，其中，反應(yīng)是在約-100℃到150℃的溫度下進行的。
19.權(quán)利要求1、2、3、4或5的方法，用于制備旋光活性的縮合甘油，該方法包括在一有效量的可溶性鈦催化劑存在下，在一無水惰性有機溶劑中，使烯丙醇與旋光活性的乙基苯氫過氧化物反應(yīng)。
20.權(quán)利要求19的方法，其中，反應(yīng)是在約-50℃到30℃的溫度下進行的。
全文摘要
前手性、烯鍵式未飽和的基質(zhì)在過渡金屬催化劑存在的條件下，與旋光活性的氫過氧化物反應(yīng)，生成手性的環(huán)氧化物。例如，手性縮水甘油是在一種鈦的醇鹽/酒石酸鹽催化劑存在的條件下，使用旋光活性的乙苯氫過氧化物對烯丙醇進行不對稱環(huán)氧化制得的。該手性環(huán)氧化產(chǎn)物是用途廣泛的合成中間體。
文檔編號C07B53/00GK1060290SQ9010799
公開日1992年4月15日 申請日期1990年9月26日 優(yōu)先權(quán)日1990年8月29日
發(fā)明者威爾伏德·Ps·山姆, 漢威·S·凱瑟琳, 約翰·C·扎加克 申請人:阿克奧化學(xué)技術(shù)公司