專(zhuān)利名稱(chēng)：：新的環(huán)丁烷衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可用作如抗病毒劑、抗癌劑等藥劑的環(huán)丁烷衍生物、用于制備該衍生物的中間體及該衍生物的制備方法。已知許多與核酸有關(guān)的物質(zhì)具有抗病毒或抗癌活性，其中一些已在臨床上作為有效的藥物使用。例如，Yidarabine〔M.PrivatdeGarilhe和J.deRubber，C.R.Acad.Soc.D(巴黎)259，2725(1964)〕、Aciclovir〔G.B.Elion等，Proc.Natl.Acad.Sci.美國(guó)，74，5716(1977)〕和Azidothymidine〔H.Mitsuya等，Proc.Natl.Acad.Sci.美國(guó)，82，7096(1985)〕是已知的抗病毒劑，5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷是已知的抗癌劑。但是，由于上述抗病毒劑的溶解性、口服吸收性較差并對(duì)新陳代謝有影響，其應(yīng)用范圍受到限制，而且服用方法也受到限制。此外，由于會(huì)發(fā)生如骨髓抑制(bonemarrowsuppression)的副作用，這些抗病毒劑會(huì)產(chǎn)生許多諸如難以長(zhǎng)期服用之類(lèi)的問(wèn)題。另外，由于惡性病毒性疾病如獲得性免疫缺損綜合癥(愛(ài)滋病)、成人T細(xì)胞性白血病(ATL)等有增加的趨勢(shì)，需要研制新的具有優(yōu)異效果的抗病毒劑。另一方面，上述抗癌劑在適用性和副作用等方面同樣存在許多未解決的問(wèn)題。本發(fā)明涉及由下述通式(Ⅳ)所示的環(huán)丁烷衍生物其中，B代表核酸堿基，R4代表氫原子或保護(hù)基團(tuán)。通式(Ⅳ)中的核酸堿基B可以是嘧啶堿基和嘌呤堿基。嘧啶堿基的實(shí)例包括下式代表的基團(tuán)，嘌呤堿基的實(shí)例包括下式代表的基團(tuán)，在上述式中，Y1代表氫原子或C1-4低級(jí)烷基;Y2代表氫原子、鹵原子或氨基;Y3代表氫原子或氨基;Y4代表氫原子或氨基。在通式(Ⅳ)所代表的化合物中，優(yōu)選那些其中的取代基的空間構(gòu)型為取代基B和與其相鄰的羥甲基為反式關(guān)系以及與B相鄰的羥甲基和另一個(gè)羥甲基為反式關(guān)系的化合物，更優(yōu)選那些空間構(gòu)型為(1R，2R，3S)的化合物。下面給出一些通式(Ⅳ)所代表的化合物的具體實(shí)例。在本說(shuō)明書(shū)中，按下述方式表示化合物的相對(duì)空間構(gòu)型，即將環(huán)丁烷環(huán)看做一個(gè)平面，在平面之下(一邊)的取代基用α表示，在平面之上(另一邊)的取代基用β表示。1.(±)-9-〔(1α，2α，3β)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-腺嘌呤2.9-〔(1S，2R，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-腺嘌呤3.9-〔(1R，2R，3R)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-腺嘌呤4.(±)-9-〔(1α，2α，3β)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-鳥(niǎo)嘌呤5.9-〔(1S，2R，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-鳥(niǎo)嘌呤6.9-〔(1R，2S，3R)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-鳥(niǎo)嘌呤7.(±)-9-〔(1β，2α，3β)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-腺嘌呤8.9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-腺嘌呤9.9-〔(1S，2S，3R)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-腺嘌呤10.(±)-9-〔(1β，2α，3β)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-鳥(niǎo)嘌呤11.9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-鳥(niǎo)嘌呤12.9-〔(1S，2S，3R)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-鳥(niǎo)嘌呤13.(±)-2-氨基-2-〔(1β，2α，3β)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-嘌呤14.2-氨基-9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-嘌呤15.2-氨基-9-〔(1S，2S，3R)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-嘌呤16.(±)-2-氨基-9-〔(1β，2α，3β)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-6-氯嘌呤17.2-氨基-9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-6-氯嘌呤18.2-氨基-9-〔(1S，2S，3R)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-6-氯嘌呤19.(±)-2，6-二氨基-9-〔(1β，2α，3β)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-嘌呤20.2，6-二氨基-9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-嘌呤21.2，6-二氨基-9-〔(1S，2S，3R)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-嘌呤22.(±)-9-〔(1β，2α，3β)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-次黃嘌呤23.9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-次黃嘌呤24.9-〔(1S，2S，3R)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-次黃嘌呤25.(±)-1-〔(1β，2α，3β)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮26.1-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮27.1-〔(1S，2S，3R)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮28.(±)-1-〔(1β，2α，3β)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮29.1-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮30.1-〔(1S，2S，3R)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮31.(±)-4-氨基-1-〔(1β，2α，3β)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-2(1H)-嘧啶酮32.4-氨基-1-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-2(1H)-嘧啶酮33.4-氨基-1-〔(1S，2S，3R)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-2(1H)-嘧啶酮34.(±)-2-氨基-9-〔(1β，2α，3β)-2，3-雙-(乙酰氧基甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-嘌呤35.2-氨基-9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(乙酰氧基甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-嘌呤36.2-氨基-9-〔(1S，2S，3R)-2，3-雙-(乙酰氧基甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-嘌呤在本發(fā)明的化合物中，通式(Ⅳ)所代表的化合物可通過(guò)下述方法制備使通式(Ⅴ)所代表的化合物(R4代表氫原子或保護(hù)基團(tuán)，X代表離去基團(tuán))與核酸堿反應(yīng)，得到下述通式(Ⅵ)所代表的化合物(R4代表氫原子或保護(hù)基團(tuán)，B1代表核酸堿)，如果通式(Ⅵ)化合物上有保護(hù)基，還需用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基消去試劑消去保護(hù)基。至于通式(Ⅴ)和(Ⅵ)中的保護(hù)基R4，可不加任何限制地使用任何通常被用作保護(hù)基的基團(tuán)。保護(hù)基R4的實(shí)例包括酯型保護(hù)基如酰基(如乙?；?、苯甲?；?、氨基甲?；?如二甲基氨基甲?；?、二苯基氨基甲?；?;醚型保護(hù)基如甲硅烷基(如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等);(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基(如甲氧甲基等);四氫吡喃基、芐基(如芐基、4-甲氧基芐基、三苯甲游基等)等。通式(Ⅴ)中的離去基團(tuán)X的實(shí)例包括磺酰氧基如甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基等，以及鹵原子如氯、溴、碘等。核酸堿的實(shí)例包括嘧啶堿如尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟尿嘧啶等，以及嘌呤堿如腺嘌呤、次黃嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤、2-氨基-6-氯嘌呤、2-氨基嘌呤、2，6-二氨基嘌呤等。這些化合物可帶有保護(hù)基。例如，下述式(Ⅻ)-(ⅩⅦ)化合物〔在上述式中，R4的定義與上述相同;R5代表C1-C5低級(jí)烷基如芐基、丁基等，(C1-C5烷氧基)-(C1-C5烷基)基團(tuán)如甲氧乙基等，或代表R4;R6代表氫原子、鹵原子或NHR4;R7代表氫原子或NHR4;Y1代表氫原子、鹵原子或C1-C5低級(jí)烷基〕。在通式(Ⅴ)所代表的化合物與核酸堿〔例如上述通式(Ⅻ)-(ⅩⅦ)化合物〕的反應(yīng)中，推薦的通式(Ⅴ)化合物與通式(Ⅻ)-(ⅩⅦ)化合物的比為每1當(dāng)量前者用約0.5-10當(dāng)量(以大約1-5當(dāng)量為更佳)的后者。該反應(yīng)可在堿催化劑的存在下進(jìn)行，也可在沒(méi)有催化劑的存在下進(jìn)行。碳酸鉀、氫化鉀、氫化鈉等可作為堿催化劑。該反應(yīng)在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺((DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、六甲基磷酰胺(HMPA)等的存在下、于0℃至溶劑的回流溫度(最好是室溫至約170℃)下進(jìn)行。以通式(Ⅻ)-(ⅩⅦ)化合物的量為基準(zhǔn)計(jì)，推薦的堿催化劑的使用量為0-2當(dāng)量，較好的是0.5-1.5當(dāng)量，最好的是約0.8-1.2當(dāng)量。可根據(jù)保護(hù)基團(tuán)的種類(lèi)選擇適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)消去試劑和保護(hù)基團(tuán)消去方法從通式(Ⅵ)化合物中消去保護(hù)基團(tuán)(包括烷基)。舉例來(lái)說(shuō)，堿如氫氧化鈉、甲醇鈉、氨等，酸如鹽酸、硫酸等，氟化劑如氟化四丁銨等可用作保護(hù)基團(tuán)消去試劑。至少保護(hù)基團(tuán)消去方法，可采用例如氫解等方法。在通式(Ⅳ)所代表的本發(fā)明化合物中，其中B為2，6-二氨基嘌呤基、2-氨基嘌呤基或2-氨基-6-鹵嘌呤基的化合物還可通過(guò)下述通式(Ⅳa)所代表的化合物來(lái)制備在該反應(yīng)式中，R4的定義與上述相同;X代表離去基團(tuán);Y2代表氫原子、鹵原子或氨基。舉例來(lái)說(shuō)，如反應(yīng)式(1)所示，通過(guò)制備通式(ⅩⅩ)所代表的化合物將通式(Ⅳa)所代表的鳥(niǎo)嘌呤衍生物的羥基保護(hù)起來(lái)，然后使通式(ⅩⅩ)化合物與鹵化劑如三氯氧化磷等或磺酰劑如1，3，5-三甲基苯磺酰氯等反應(yīng)，合成通式(ⅩⅪ)所代表的化合物。然后使由此得到的化合物(ⅩⅪ)在安瓿中與氨-甲醇一起加熱，得到其中Y2為氨基的通式(Ⅳb)化合物。如果使用鈀-碳催化劑將該化合物催化還原并隨后消去保護(hù)基團(tuán)，便可以得到其中Y2為氫原子的通式(Ⅳb)化合物?；蛘?，通過(guò)從其中X為鹵原子的通式(ⅩⅪ)化合物中消去保護(hù)基團(tuán)，得到其中Y2為鹵原子的通式(Ⅳb)化合物。其中B為次黃嘌呤基的通式(Ⅳ)所代表的本發(fā)明化合物還可通過(guò)下述通式(Ⅳc)所代表的化合物來(lái)制備如反應(yīng)式(2)所示，舉例來(lái)說(shuō)，通過(guò)用亞硝酸處理將通式(Ⅳc)所代表的腺嘌呤衍生物重氮化，然后水解或用水解酶如腺苷脫氨酶等處理，由此得到通式(Ⅳd)代表的化合物。此外，可按下述方法合成通式(Ⅳ)化合物。如下述反應(yīng)式(3)所示(在該反應(yīng)式中，R4代表氫原子或保護(hù)基團(tuán)，X代表離去基團(tuán)，B代表核酸堿，B2代表可通過(guò)一步或幾步反應(yīng)轉(zhuǎn)化為B的基團(tuán))用疊氮基化合物如疊氮化鈉等處理通式(Ⅴ)化合物，然后用常規(guī)方法還原以合成通式(ⅩⅫ)所代表的胺衍生物，再根據(jù)已知的方法〔R.Vince等，J.Med.Chem.，27，1358，(1984);R.Vince等，J.Med.Chem.，30，2026(1987);Y.F.Shealy和C.A.O′Dell，J.HeterocyclicChem.，13，1015，(1976);Y.F.Shealy等，J.HeterocyclicChem.，18，383(1981)等〕通過(guò)通式(ⅩⅩⅢ)所代表的中間體將通式(ⅩⅫ)化合物轉(zhuǎn)化為通式(Ⅳ)化合物。此外，還發(fā)現(xiàn)通式(Ⅲ)化合物在通式(Ⅴ)化合物或由通式(Ⅳ)所代表的本發(fā)明化合物的制備中是非常有用的。由于通式(Ⅲ)化合物可以旋光體的形式得到，也可得到以旋光體形式存在的通式(Ⅳ)化合物。因此，如下述反應(yīng)式(4)所示(在該反應(yīng)式中，R1分別代表具有1-5個(gè)碳原子的烷基或芳烷基，或者兩個(gè)R1連接在一起代表具有2-3個(gè)碳原子的環(huán)亞烷基;R2代表氫原子、具有1-5個(gè)碳原子的烷基、保護(hù)的羥烷基或保護(hù)的羧基;R3代表氫原子、具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、具有1-5個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基或芳烷氧基;A代表具有2-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基;Y代表氧原子或硫原子;Z代表取代的或未取代的亞甲基、氧原子或硫原子)通式(Ⅰ)化合物和通式(Ⅱ)化合物在縮合催化劑的存在下反應(yīng)，以高產(chǎn)率得到通式(Ⅲ)所代表的環(huán)丁烷化合物，根據(jù)催化劑的種類(lèi)，該產(chǎn)物為外消旋的或具有旋光活性。至于用于該反應(yīng)的縮合催化劑，舉例來(lái)說(shuō)，可為路易斯酸以及路易斯酸與等量或過(guò)量配位體的混合物。所述路易斯酸的實(shí)例包括鈦化合物如四氯化鈦、二氯二異丙氧基鈦等;錫化合物如氯化亞錫、四氯化錫、三氟甲基磺酸錫等;以及鋁化合物如氯化二甲基鋁、氯化二乙基鋁等。至于上述配位體，最好選用具有復(fù)雜立體結(jié)構(gòu)的二醇。上述配位體的實(shí)例包括那些分子中具有不小于5員環(huán)(最好為5-8員環(huán))的環(huán)且在環(huán)的兩側(cè)都有2個(gè)含羥基基團(tuán)的化合物，例如(2S，3S)-2，3-O-(1-苯基亞乙基)-1，1，4，4-四苯基-1，2，3，4-丁四醇(化合物A)、(2R，3R)-2，3-O-(1-苯基亞乙基)-1，1，4，4-四苯基-1，2，3，4-丁四醇(化合物B)、(2S，3S)-2，3-O-亞芐基-1，1，4，4-四苯基-1，2，3，4-丁四醇(化合物C)、(2R，3R)-2，3-O-亞芐基-1，1，4，4-四苯基-1，2，3，4-丁四醇(化合物D)、(2S，3S)-2，3-O-(1-苯基亞乙基)-1，1，4，4-四(4-甲氧苯基)-1，2，3，4-丁四醇(化合物E)、(2R，3R)-2，3-O-(1-苯基亞乙基)-1，1，4，4-四(4-甲氧苯基)-1，2，3，4-丁四醇(化合物F)，上述化合物的外消旋體等。采用的通式(Ⅰ)化合物與通式(Ⅱ)化合物的比例為每1當(dāng)量化合物(Ⅰ)使用0.1-5當(dāng)量(優(yōu)選0.5-2當(dāng)量)的通式(Ⅱ)化合物。縮合催化劑的用量為每1當(dāng)量通式(Ⅰ)化合物使用0.001-2當(dāng)量(優(yōu)選0.01-1.2當(dāng)量)催化劑。有時(shí)可通過(guò)向反應(yīng)體系中加入脫水劑如分子篩4A等使該反應(yīng)更有效地進(jìn)行。適用于該反應(yīng)的溶劑的實(shí)例包括烴溶劑如戊烷、己烷、庚烷、石油醚、苯、甲苯、乙苯、三甲苯、三異丙苯等;鹵代烴溶劑如Flon等;醚溶劑如乙醚、四氫呋喃等;乙腈;以及上述溶劑的混合物。推薦的反應(yīng)溫度為溶劑的冰點(diǎn)至其沸點(diǎn)，最好在-50℃至約30℃的范圍。例如，通過(guò)使1當(dāng)量通式(Ⅰ)化合物(其中R2為甲氧羰基、A為CH2CH2、Y為氧原子且Z為氧原子)與1.25當(dāng)量通式(Ⅱ)化合物(其中R1為甲基且R3為氫原子)在縮合催化劑〔0.05當(dāng)量二氯二異丙氧基鈦與0.055當(dāng)量(2S，3S)-2，3-O-(1-苯基亞乙基)-1，1，4，4-四苯基-1，2，3，4-丁四醇(化合物A)的混合物〕和分子篩4A的存在下，于由己烷和甲苯組成的溶劑混合物中在0℃反應(yīng)溫度下反應(yīng)，可以高化學(xué)產(chǎn)率和高旋光產(chǎn)率得到(2S，3S)-3-甲氧羰基-1，1-雙-(甲硫基)-2-(噁唑烷-2-酮-3-基)-羰基環(huán)丁烷。如果該反應(yīng)在由二氯二異丙氧基鈦和(2R，3R)-2，3-O-(1-苯基亞乙基)-1，1，4，4-四苯基-1，2，3，4-丁四醇(化合物B)組成的混合催化劑的存在下進(jìn)行，可得到(2R，3R)-3-甲氧羰基-1，1-雙-(甲硫基)-2-(噁唑烷-2-酮-3-基)-羰基環(huán)丁烷。此外，如果該反應(yīng)在外消旋2，3-O-(1-苯基亞乙基)-1，1，4，4-四苯基-1，2，3，4-丁四醇的存在下進(jìn)行，得到(±)-(2α，3β)-3-甲氧羰基-1，1-雙-(甲硫基)-2-噁唑烷-2-酮-3-基)-羰基環(huán)丁烷。在本發(fā)明的化合物中，由R1、R2和R3代表的具有1-5個(gè)碳原子的烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丁基等;芳烷基的實(shí)例包括被芳環(huán)取代的烷基如芐基、4-甲氧芐基等;保護(hù)的羥烷基的實(shí)例包括芐氧甲基、乙氧甲基、叔丁基二苯基甲硅烷氧甲基等;保護(hù)的羧基的實(shí)例包括烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基等以及芳烷氧羰基如芐氧羰基等;具有1-5個(gè)碳原子的烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、烯丙氧基等;芳烷氧基的實(shí)例包括芐氧基、4-甲氧芐氧基、叔丁基二苯基甲硅烷氧基等。在本發(fā)明中，通式(Ⅲ)所代表的化合物的實(shí)例包括其中R1、R2、R3、A、Y和Z如下述表1所示的通式(Ⅲ)化合物表1</tables>其中，通式(Ⅲ)化合物中的兩個(gè)R1基團(tuán)可以相同或不同?？筛鶕?jù)下述反應(yīng)式(5)所述的方法，例如用通式(Ⅱ)所代表的化合物(其中R2為保護(hù)的羧基且R3為氫原子)來(lái)制備通式(Ⅴ)所代表的化合物反應(yīng)式(5)〔在反應(yīng)式(5)中，R1與通式(Ⅲ)中的定義相同，R10和R11分別代表氫原子、具有1-5個(gè)碳原子的烷基或芳烷基，R4代表氫原子或保護(hù)基團(tuán)，X代表可消去基團(tuán)〕。因此，在第一步中，通式(Ⅲ)所代表的化合物(其中R2為保護(hù)的羧基且R3為氫原子)在醇溶劑(如甲醇、乙醇等)中，在相應(yīng)金屬醇鹽(如甲醇鎂、乙醇鈉等)的存在下，于-78℃至溶劑的沸點(diǎn)的溫度(溫度最好不超過(guò)室溫)范圍內(nèi)反應(yīng)，或在醇溶劑(如甲醇、乙醇等)中，在酸(如鹽酸、對(duì)甲苯磺酸等)或堿(如三乙胺、氫氧化鈉等)的存在下溶劑分解，由此得到通式(Ⅶ)代表的相應(yīng)的酯(其中R10和R11代表氫原子、具有1-5個(gè)碳原子的烷基或芳烷基)?；蛘撸谒?如鹽酸、對(duì)甲苯磺酸等)或堿(如氫氧化鈉、碳酸鉀等)的存在下使通式(Ⅲ)化合物水解，由此得到其中R10和R11代表氫原子的通式(Ⅶ)羧酸。通過(guò)用金屬氫化物(如氫化鋁鋰、氫化二(異丁基)鋁、氫化硼鈉、乙硼烷等)還原這里得到的通式(Ⅶ)所代表的化合物，可得到通式(Ⅷ)所代表的醇。然后，通過(guò)制備通式(Ⅸ)化合物來(lái)保護(hù)通式(Ⅷ)化合物的羥基，再在鹵化劑(如碘、N-溴丁二酰亞胺、N-氯丁二酰亞胺、磺酰氯等)或重金屬化合物(如硝酸銀、氧化銀、高氯酸銀、氯化汞、氯化銅、氧化銅等)或這些化合物的混合物的存在下將通式(Ⅸ)化合物的二酮縮硫醇部分在含水溶劑中水解，得到通式(Ⅹ)所代表的酮化合物。用金屬-氫配合物(如氫化鋁鋰、氫化三(叔丁氧基)鋁鋰、氫化硼鈉、氫化三(仲丁基)硼鋰、氫化硼鋰等)或金屬氫化物(如氫化(二異丁基)鋁、乙硼烷等)作還原劑，在溶劑如烴型溶劑(如戊烷、己烷、庚烷、石油醚、苯、甲苯、乙苯等)、鹵代烴型溶劑(如二氯甲烷、氯仿等)、醚型溶劑(如乙醚、四氫呋喃等)、醇型溶劑(如甲醇、乙醇等)、水或上述溶劑的混合物中，于-100℃至50℃的溫度(最好為-80℃至30℃)下將通式(Ⅹ)所代表的化合物還原，得到通式(Ⅺ)所代表的化合物。在該反應(yīng)中，可通過(guò)選擇還原劑的種類(lèi)和反應(yīng)條件優(yōu)先得到一種立體異構(gòu)體。例如，如果用空間位阻較小的還原劑按下述反應(yīng)式(6)還原通式(Ⅹa)代表的2，3-反式環(huán)丁酮反應(yīng)式(6)(在該反應(yīng)式中，R4代表氫原子或保護(hù)基團(tuán))，選擇性生成通式(Ⅺb)代表的1，2-反式醇。但是，如果用空間位阻大的還原劑來(lái)進(jìn)行還原，優(yōu)先生成通式(Ⅺa)所代表的1，2-順式醇。例如，如果用氫化三(叔丁氧基)鋁鋰或氫化硼鈉(這兩種還原劑的空間位阻都不是很大)還原(2S，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-環(huán)丁酮，選擇性生成(1R，2S，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-環(huán)丁醇(離析產(chǎn)率分別為88%和80%)。如果用氫化三(仲丁基)硼鋰或氫化二(異丁基)鋁(這兩種還原劑的空間位阻都很大)還原上述化合物，優(yōu)先生成(1S，2S，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅氧基甲基)-環(huán)丁醇(離析產(chǎn)率分別為75%和82%)。將得到的結(jié)果列于表2。表2R4＝t-BuPh2Si(于Ⅹa，Ⅺa和Ⅺb)這里得到的立體異構(gòu)體，即通式(Ⅺa)化合物和通式(Ⅺb)化合物，在離析后能容易地相互轉(zhuǎn)化。例如，可用常用的氧化劑和氧化方法(例如，金屬氧化劑如鉻酸/乙酸、鉻酸/吡啶等，或二甲亞砜(DMSO)氧化法如DMSO-乙酐/乙酸、DMSO-草酰氯-三乙胺/二氯甲烷等)將通式(Ⅺa)化合物或(Ⅺb)化合物氧化成通式(Ⅹa)所代表的酮，然后再將氧化產(chǎn)物(Ⅹa)選擇性還原。另外，舉例來(lái)說(shuō)，可通過(guò)Mitsunobu反應(yīng)將通式(Ⅺa)化合物或通式(Ⅺb)化合物中的與羥基相連的1-碳原子的立體構(gòu)型轉(zhuǎn)化。現(xiàn)在，對(duì)上述方法中的Mitsunobu反應(yīng)進(jìn)行解釋。通式(Ⅺa)或(Ⅺb)所代表的化合物在溶劑如烴型溶劑(如戊烷、己烷、庚烷、石油醚、苯、甲苯、乙苯等)、鹵代烴溶劑(如二氯甲烷、氯仿等)、醚型溶劑(如乙醚、四氫呋喃等)或上述溶劑的混合物中，于-100℃至50℃反應(yīng)溫度(最好為-50℃至30℃)下與三價(jià)磷化合物如三苯膦、亞磷酸三甲酯、亞磷酸三乙酯等，羧酸如乙酸、苯甲酸等，以及偶氮二甲酸酯如偶氮二甲酸二乙酯等反應(yīng)生成酯。然后，用堿如碳酸鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、氨等或酸如鹽酸、硫酸等將上述酯水解，或用金屬-氫配合物如氫化鋁鋰、氫化三(仲丁基)硼鋰、氫化硼鋰等或金屬氫化物如氫化二(異丁基)鋁、乙硼烷等將上述酯還原。通過(guò)該步處理，可得到通式(Ⅺb)所代表的化合物或通式(Ⅺa)所代表的化合物。例如，如果在苯中使(1R，2S，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-環(huán)丁醇與三苯基膦、苯甲酸和偶氮二甲酸二乙酯反應(yīng)，生成(1S，2S，3S)-1-苯甲?；?2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-環(huán)丁烷，然后在甲苯中用氫化二(異丁基)鋁還原后者，可以消去苯甲酰基，得到(1S，2S，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-環(huán)丁醇。通過(guò)將由此得到的通式(Ⅺ)化合物中的仲羥基轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，可得到通式(Ⅴ)所代表的化合物。下述實(shí)驗(yàn)例將說(shuō)明本發(fā)明的化合物具有很強(qiáng)的、普遍適用的抗病毒活性和抗癌活性。實(shí)驗(yàn)例1用下述方法檢驗(yàn)本發(fā)明化合物對(duì)單純性皰疹1型病毒(HSV-I)和單純性皰疹2型病毒(HSV-II)(這兩種病毒都屬于DNA病毒)的抗病毒活性。方法1用100-150PFU(斑塊形成單位)的病毒感染6孔多孔板上的一層Vero細(xì)胞(從非洲綠猴的腎細(xì)胞得到)。于37℃吸附1小時(shí)后，覆蓋一層含有各種濃度的樣品的瓊脂培養(yǎng)基(含1.5%瓊脂的EagleMEM培養(yǎng)基)，于37℃在含5%(V/V)二氧化碳的保溫箱內(nèi)培養(yǎng)48小時(shí)。測(cè)量形成的斑塊，由此確定50%抑制量(IC50)。實(shí)驗(yàn)例2用下述方法檢驗(yàn)本發(fā)明化合物對(duì)屬于DNA病毒的人體巨細(xì)胞病毒(HCMV)的抗病毒活性。方法2按下述方法測(cè)定抗HCMV活性。用100PFU的HCMV(AO169株)感染于35mm皿上的一層人體胚胎成纖維細(xì)胞。吸附1小時(shí)后，覆蓋一層含各種濃度的樣品化合物的培養(yǎng)基(0.5%瓊脂糖，2%牛胎血清)，于37℃在含5%(V/V)二氧化碳的保溫箱內(nèi)培養(yǎng)10天。測(cè)量形成的斑塊，由此確定50%抑制量(IC50)。實(shí)驗(yàn)例3用下述方法檢驗(yàn)本發(fā)明化合物對(duì)屬于DNA病毒的乙型肝炎病毒(HBV)的抗病毒活性。方法3根據(jù)Dulbecco方法(Proc.Natl.Acad.Sci.美國(guó)，84，444(1987))，在10%牛胎血清、200微克/毫升G418、100微克/毫升青霉素和100微克/毫升鏈霉素的存在下，于37℃溫度和5%CO2濃度下，在改性的Eagle培養(yǎng)基(GIBCO)中培養(yǎng)能夠產(chǎn)生并釋放活性乙型肝炎病毒的經(jīng)培養(yǎng)的肝細(xì)胞株HB611。將培養(yǎng)液接種到6孔板上，每孔(35mm)有5×104個(gè)細(xì)胞。1-2天后，達(dá)到50%融合，加入預(yù)定量的樣品化合物并繼續(xù)培養(yǎng)。此后，繼續(xù)培養(yǎng)15天，其中每隔3天用含有同樣化學(xué)成分的新鮮培養(yǎng)基更新培養(yǎng)基。然后，除去培養(yǎng)基，于37℃用0.5ml溶胞緩沖液(10mM三羥甲基氨基甲烷(Tris)HCl，pH7.8/5mM乙二胺四乙酸鈉，1%SDS/0.1mg/ml鏈霉蛋白酶K)處理細(xì)胞體1小時(shí)并將其溶解。將由此得到的DNA通過(guò)核糖核酸酶處理、苯酚-氯仿處理和乙醇沉淀來(lái)提純。然后，對(duì)5微克DNA進(jìn)行HindⅢ處理，再根據(jù)Southern法以32P標(biāo)記的乙型肝炎病毒DNA為探測(cè)劑分析DNA模型。實(shí)驗(yàn)例4用下述方法檢驗(yàn)本發(fā)明化合物對(duì)屬于DNA病毒的人體免疫缺陷病毒(HIV)的抗病毒活性。方法4在-24孔盤(pán)上引入MT-4細(xì)胞(約50，000細(xì)胞/毫升)，加入約100微克含預(yù)定量樣品化合物的溶液。于37℃在含5%(V/V)二氧化碳的保溫箱內(nèi)培養(yǎng)2小時(shí)。然后，加入103-104感染單位的HIV并培養(yǎng)4天，再將一部分培養(yǎng)液置于載片上，用丙酮固定并用熒光抗體法測(cè)定病毒抗原的生長(zhǎng)。用愛(ài)滋病患者的血清作為熒光抗體法的初級(jí)抗體。用FITC(異硫氫酸熒光素)標(biāo)記的人體IgG(免疫球蛋白G)作為二級(jí)抗體。實(shí)驗(yàn)例5用下述方法檢驗(yàn)本發(fā)明化合物對(duì)人體子宮頸癌HeLaS3細(xì)胞、小鼠白血病L1210細(xì)胞和人體白血病P388細(xì)胞的抗癌活性。方法5將HeLaS3細(xì)胞配制成懸浮液(7.5×103細(xì)胞/毫升)。將該懸浮液倒在-96孔平板上(0.2毫升/孔)。于37℃在含5%二氧化碳的保溫箱內(nèi)培養(yǎng)24小時(shí)后，加入10微升樣品，再培養(yǎng)72小時(shí)。然后，從每個(gè)小孔中取出培養(yǎng)液，用甲醇固定，以0.1毫升/孔的量加入0.05%亞甲藍(lán)/10mA-Tris-HCl(pH＝8.5)溶液，在室溫下染色30分鐘。用吸氣器從每個(gè)孔中取出染色后的液體，用純水洗滌三次。然后以0.2毫升/孔的量加入3%HCl，密封得到的混合物，于室溫下靜置約24小時(shí)，從細(xì)胞中萃取色素。用DynaticMicroplateReader測(cè)量每個(gè)孔在660nm的光吸收，根據(jù)下述方程計(jì)算在各種濃度下的生成抑制率(%)。將得到的結(jié)果標(biāo)在對(duì)數(shù)座標(biāo)紙上，由此可確定50%抑制濃度(IC50，微克/毫升)。生長(zhǎng)抑制率(%)＝(1-A1/A0)×100其中，A1＝在處理組的吸收，A0＝在對(duì)照組的吸收。方法6將P388和L1210細(xì)胞倒入24孔板上。加入樣品后，在37℃于含5%二氧化碳的保溫箱內(nèi)培養(yǎng)48小時(shí)。培養(yǎng)后，用coaltarcounter測(cè)量細(xì)胞的數(shù)目。按下述方程計(jì)算處理組的生長(zhǎng)抑制率(基于對(duì)照組)，由此確定50%抑制濃度(IC50，微克/毫升)。得到的結(jié)果示于表3。生長(zhǎng)抑制率(%)＝〔1-(NT-N0)/Nc-No〕×100其中，NT＝處理組的細(xì)胞數(shù)，No＝開(kāi)始培養(yǎng)時(shí)的細(xì)胞數(shù)，Nc＝對(duì)照組的細(xì)胞數(shù)。表3化合物編號(hào)IC50(μg/ml)HSV-1HSV-2HIVHCMVHBVHeLaS3P388L12108117.38.90.03120.024140.581.10.030.130.30.40.86191.68.1</table></tables>實(shí)驗(yàn)例6在小鼠體內(nèi)測(cè)定樣品(化合物11)抗單純性皰疹2型病毒(HSV-2)感染的活性。在Balb/C小鼠(6星期齡，雄性)腹膜內(nèi)接種HSV-2株186，其量為每只小鼠4.8×105PFU/0.2ml。將樣品與鹽水混合，從感染6小時(shí)后起，每天按預(yù)定劑量口服(P.O.)或腹膜內(nèi)注射(i.p.)一次，共計(jì)10天。接種后用20天監(jiān)測(cè)死亡率。以存活時(shí)間的延長(zhǎng)和存活數(shù)目來(lái)表征樣品的功效。以Aciclovir(ACV商售抗病毒劑)作對(duì)照樣品。將得到的結(jié)果示于表4。表4為估價(jià)化合物11的體內(nèi)活性，將其與ACV進(jìn)行比較。不論通過(guò)何種途徑給藥，化合物11能更有效地減少用HSV感染的小鼠的死亡率(見(jiàn)表4)。對(duì)照組的小鼠平均存活時(shí)間為7.7天，在寬劑量化合物11(1.25-20mg/kg/天)范圍內(nèi)，在20天觀察期內(nèi)記錄存活數(shù)目。還在經(jīng)ACV處理后觀察存活小鼠。但是，使用化合物11得到的存活數(shù)目和有效劑量范圍均比使用ACV大的多。由于具備很強(qiáng)的抗病毒活性，通式(Ⅳ)所代表的本發(fā)明化合物對(duì)控制一些病毒性疾病是有效的，這些病毒性疾病的實(shí)例如唇皰疹、生殖器皰疹、帶狀皰疹、皰疹病毒1和2(HSV-Ⅰ，Ⅱ)、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)和非洲淋巴細(xì)胞瘤病毒(EBV)單純性感染、viralhapatitis、病毒性呼吸器官疾病、病毒性消化器官疾病、愛(ài)滋病、ATL等。此外，由于本發(fā)明化合物具有抗癌活性，它們可用作抗癌劑。在以用上述方法制備的本發(fā)明化合物作抗病毒或抗癌藥物時(shí)，對(duì)溫血?jiǎng)游锟梢钥诜o藥、靜脈內(nèi)給藥或皮下給藥。盡管劑量隨癥狀、溫血?jiǎng)游锏哪挲g及給藥方法等因素而改變，但劑量通常為0.1-500mg/kg/天?？蓪⒈景l(fā)明化合物與適宜的賦形劑混合而制備成組合物后服用。至少組合物的劑型，可以是片劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑、注射液、霜?jiǎng)?、栓劑等。下面通過(guò)下述實(shí)施例具體說(shuō)明本發(fā)明化合物的制備方法。實(shí)施例1(-)-(2S，3S)-3-甲氧羰基-1，1-雙-(甲硫基)-2-(噁唑烷-2-酮-3-基)-羰基環(huán)丁烷的制備實(shí)施例1-1在氬氣氛下，將80ml1，3，5-三甲苯(TMB)加到二氯二異丙氧基鈦(905mg，3.8mmol)和(2S，3S)-2，3-O-(1-苯基亞乙基)-1，1，4，4-四苯基-1，2，3，4-丁四醇(化合物A)(2.22g，4.2mmol)中，在室溫下攪拌混合物30分鐘。然后，向得到的溶液中加入粉狀分子篩4A(3.2g)，攪拌片刻后加入3-〔(E)-3-(甲氧羰基)-丙烯酰基〕-噁唑烷-2-酮(3.98g，20mmol)，再將得到的懸浮液冷卻至-15℃。然后，緩慢加入溶于20mlTMB中的1，1-雙-(甲硫基)乙烯(3.61g，30mmol)溶液，在攪拌下，用3小時(shí)將整個(gè)混合物的溫度升至0℃。向反應(yīng)混合物中加入碳酸氫鈉飽和水溶液，用硅藻土濾去無(wú)機(jī)物，用乙酸乙酯萃取有機(jī)物。用氯化鈉飽和水溶液洗滌萃取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑。用硅膠柱色譜(乙酸乙酯己烷＝1∶2，V/V)提純殘留物，得到(-)-(2S，3S)-3-甲氧羰基-1，1-雙-(甲硫基)-2-(噁唑烷-2-酮-3-基)-羰基環(huán)丁烷(3.94g，62%)。該化合物的光學(xué)純度為86%ee(見(jiàn)實(shí)施例8)。NMR(500MHzFT，CDCl3)δ2.01(3H，s)，2.10(3H，s)，2.54(1H，dd，J＝9.9，12.3Hz)，2.70(1H，dd，J＝7.9，12.3Hz)，3.86(1H，dt，Jd＝9.9Hz，Jt＝7.9Hz)，3.71(3H，s)，4.02(1H，ddd，J＝6.4，8.9，11.0Hz)，4.12(1H，ddd，J＝7.6，9.3，11.0Hz)，4.39-4.47(2H，m)，5.01(1H，d，J＝7.9Hz).IR(純凈)cm-11780，1730，1690.實(shí)施例1-2按與實(shí)施例1-1相似的方法，使3-〔(E)-3-(甲氧羰基)-丙烯?；?噁唑烷-2-酮(3.98g，20mmol)、1，1-雙-(甲硫基)乙烯(3.61g，30mmol)、二氯二異丙氧基鈦(474mg，2.0mmol)、(2S，3S)-2，3-O-(1-苯基亞乙基)-1，1，4，4-四苯基-1，2，3，4-丁四醇(化合物A)(1.16g，2.2mmol)以及粉狀分子篩4A(4g)于0℃下，在由甲苯(160ml)和己烷(120ml)組成的混合溶劑中反應(yīng)40分鐘，得到(-)-(2S，3S)-3-甲氧羰基-1，1-雙-(甲硫基)-2-(噁唑烷-2-酮-3-基)-羰基環(huán)丁烷(6.13g，96%)〔〔α〕＝-10.4°(C1.34，CH2Cl2)〕。將其于二氯甲烷-異丙醚體系中重結(jié)晶，得到化合物(〔α〕D＝-11.1°(C1.15，CH2Cl2))，產(chǎn)率為5.30g(83%)。用實(shí)施例8中所述的方法測(cè)定，該化合物的光學(xué)純度為98%ee或更高。實(shí)施例1-3按與實(shí)施例1-1相似的方法，使3-〔(E)-3-(甲氧羰基)-丙烯?；?噁唑烷-2-酮(19.9g，100mmol)、1，1-雙-(甲硫基)乙烯(15.03g，125mmol)、二氯二異丙氧基鈦(1.18g，5.0mmol)、(2S，3S)-2，3-O-(1-苯基亞乙基)-1，1，4，4-四苯基-1，2，3，4-丁四醇(化合物A)(2.91g，5.5mmol)以及粉狀分子篩4A(20g)于0℃下，在由甲苯(800ml)和己烷(600ml)組成的混合溶劑中反應(yīng)5小時(shí)，得到(-)-(2S，3S)-3-甲氧羰基-1，1-雙-(甲硫基)-2-(噁唑烷-2-酮-3-基)-羰基環(huán)丁烷(26.69g，84%)(〔α〕D＝-10.5°(C1.00，CH2Cl2))。實(shí)施例2(+)-(2R，3R)-甲氧羰基-1，1-雙-(甲硫基)-2-(噁唑烷-2-酮-3-基)-羰基環(huán)丁烷的制備在氬氣氛下，將二氯二異丙氧基鈦(125mg，0.53mmol)、(2R，3R)-2，3-O-(1-苯基亞乙基)-1，1，4，4-四苯基-1，2，3，4-丁四醇(化合物B)(305mg，0.58mmol)和甲苯(5ml)混合，在室溫下攪拌1小時(shí)。取出得到的溶液的一部分(0.5ml，0.0053mmol)并加到粉狀分子篩4A(100mg)中，加入甲苯(1.5ml)。向得到的懸浮液中加入3-〔(E)-3-(甲氧羰基)-丙烯?；?噁唑烷-2-酮(107mg，0.534mmol)和石油醚(沸點(diǎn)約80℃)(PE)(2ml)，將得到的混合物冷卻至0℃。向該懸浮液中緩慢加入于PE(1.5ml)中的1，1-雙-(甲硫基)乙烯(115mg，0.956mmol)溶液，在0℃下攪拌混合物3小時(shí)。然后，向上述反應(yīng)混合物加入0.2M磷酸鹽緩沖液(pH＝7)，用硅藻土濾去無(wú)機(jī)物，再用乙酸乙酯萃取有機(jī)物。用氯化鈉飽和水溶液洗滌萃取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑。用硅膠薄層色譜(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，V/V)提純殘留物，得到(+)-(2R，3R)-3-甲氧羰基-1，1-雙-(甲硫基)-2-(噁唑烷-2-酮-3-基)-羰基環(huán)丁烷(162mg，95%)。該產(chǎn)物的化學(xué)純度為98%ee(參見(jiàn)實(shí)施例9)。該產(chǎn)物的NMR和IR數(shù)據(jù)與實(shí)施例1化合物的相同。實(shí)施例3(+)-(2R，3R)-3-甲氧羰基-1，1-雙-(甲硫基)-2-(噁唑烷-2-酮-3-基)-羰基環(huán)丁烷的制備下表說(shuō)明在制備該化合物(包括實(shí)施例2)條件下所得到的結(jié)果，其它處理?xiàng)l件和方法與實(shí)施例1或2相同。編號(hào)溶劑催化劑時(shí)間產(chǎn)率光學(xué)純度c)(當(dāng)量)(h)(%)(%ee)1TMBd)1.00.58993.22TMB0.10.59994.03T-PEe)1.037898.34T-PE0.139597.75Et2O1.01845-a)OXZ為噁唑烷-2-酮-3-基基團(tuán)。b)TiCl2(異-pro)2和化合物B的混合物(1.0∶1.1)。c)光學(xué)純度是通過(guò)化合物(Ⅶ)的雙-MTPA酯的NMR測(cè)定的。d)TMB＝1，3，5-三甲苯。e)T-PE＝甲苯-石油醚。實(shí)施例4(+)-1，1-雙-(甲硫基)-2-(噁唑烷-2-酮-3-基)-羰基環(huán)丁烷的制備重復(fù)實(shí)施例2的反應(yīng)，所不同的是用3-丙烯?；?噁唑烷-2-酮代替3-〔(E)-3-(甲氧羰基)丙烯?；?噁唑烷-2-酮，得到(+)-1，1-雙-(甲硫基)-2-(噁唑烷-2-酮-3-基)-羰基環(huán)丁烷(82%)。該產(chǎn)物的光學(xué)純度為88%ee(參見(jiàn)實(shí)施例10)。NMR(500MHzFT，CDCl3)δ2.00(3H，s)，2.12(3H，s)，2.26-2.33(1H，m)，2.34-2.38(1H，m)，2.39-2.48(1H，m)，2.52-2.61(1H，m)，4.00-4.13(2H，m)，4.41(2H，t，J＝8.0Hz)，4.63(1H，m).實(shí)施例5(-)-(2S，3S)-2，3-雙-(甲氧羰基)-1，1-雙-甲硫基)-環(huán)丁烷的制備實(shí)施例5-1在氬氣氛下，將1M二甲氧基鎂/甲醇(25ml，25mmol)加到實(shí)施例1-1中得到的(-)-(2S，3S)-3-甲氧羰基-1，1-雙-(甲硫基)-2-(噁唑烷-2-酮-3-基)-羰基環(huán)丁烷(3.94g，12.3mmol)的甲醇溶液(25ml)中并在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，向濃縮液加入氯化銨飽和水溶液，用乙醚萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌乙醚萃取液，然后減壓蒸除溶劑。用硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9，V/V)提純殘留物，得到(-)-(2S，3S)-2，3-雙-(甲氧羰基)-1，1-雙-(甲硫基)環(huán)丁烷(2.17g，67%)。該化合物的光學(xué)純度為86%ee(參見(jiàn)實(shí)施例8)。NMR(500MHzFT，CDCl3)δ2.01(3H，s)，2.12(3H，s)，2.47(1H，dd，J＝9.0，12.2Hz)，2.50(1H，dd，J＝9.4，12.2Hz)，3.63-3.75(2H，m)，3.69(3H，s)，3.72(3H，s)，IR(純凈)cm-11730.實(shí)施例5-2在氬氣氛下，于0℃將(-)-(2S，3S)-3-甲氧羰基-1，1-雙-(甲硫基)-2-(噁唑烷-2-酮-3-基)-羰基環(huán)丁烷(26.0g，81.4mmol)加到1M二甲氧基鎂/甲醇(400ml，400mmol)中，在該溫度下攪拌混合物15分鐘。向反應(yīng)混合物加入氯化銨飽和水溶液，用乙醚萃取。用氯化鈉飽和水溶液洗滌萃取液后，減壓蒸除溶劑。用硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9，V/V)提純殘留物，得到(-)-(2S，3S)-2，3-雙-(甲氧羰基)-1，1-雙-(甲硫基)環(huán)丁烷(20.73g，96%)。實(shí)施例6(+)-(2R，3R)-2，3-雙-(甲氧羰基)-1，1-雙-(甲硫基)-環(huán)丁烷的制備重復(fù)實(shí)施例5-2的操作，所不同的是以實(shí)施例2得到的(+)-(2R，3R)-3-甲氧羰基-1，1-雙-(甲硫基)-2-(噁唑烷-2-酮-3-基)-羰基環(huán)丁烷作原料，得到(+)-(2R，3R)-2，3-雙-(甲氧羰基)-1，1-雙-(甲硫基)-環(huán)丁烷，產(chǎn)率為95%。該化合物的光學(xué)純度為98%ee(參見(jiàn)實(shí)施例9)。該化合物的NMR和IR數(shù)據(jù)與實(shí)施例5化合物的相同。實(shí)施例7(+)-2-甲氧羰基-1，1-雙-(甲硫基)-環(huán)丁烷的制備重復(fù)實(shí)施例6的操作，所不同的是以實(shí)施例4得到的(+)-1，1-雙-(甲硫基)-2-(噁唑烷-2-酮-3-基)-羰基環(huán)丁烷為原料，得到(+)-2-甲氧羰基-1，1-雙-(甲硫基)-環(huán)丁烷，產(chǎn)率為83%。該化合物的光學(xué)純度為88%ee(參見(jiàn)實(shí)施例10)。NMR(500MHzFT，CDCl3)δ1.97(3H，s)，2.07(3H，s)，2.18-2.30(3H，m)，2.49(1H，m)，3.37(1H，m)，3.67(3H，s).實(shí)施例8(-)-(2S，3S)-2，3-雙-(羥甲基)-1，1-雙-(甲硫基)-環(huán)丁烷的制備在氬氣氛下，于0℃將實(shí)施例5-1制備的(-)-(2S，3S)-2，3-雙-(甲氧羰基)-1，1-雙-(甲硫基)環(huán)丁烷(1.96g，7.4mmol)的乙醚溶液(10ml)緩慢加到氫化鋁鋰(562mg，14.8mmol)的乙醚懸浮液中，將得到的混合物在0℃攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物加入硫酸鈉飽和水溶液以分解過(guò)量的還原劑，然后加入無(wú)水硫酸鈉并攪拌片刻。然后，濾去無(wú)機(jī)物并用熱異丙醇洗滌。合并濾液和洗滌液，減壓蒸除溶劑。用硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶己烷∶甲醇＝15∶20∶1，V/V/V)提純殘留物，得到(-)-(2S，3S)-2，3-雙-(羥甲基)-1，1-雙-(甲硫基)-環(huán)丁烷(1.48g，96%)。NMR(270MHzFT，CDCl3)δ2.02(1H，dd，J＝9.1，12.1Hz)，2.05(3H，s)，2.06(3H，s)，2.28(1H，dd，J＝8.1，12.1Hz)，2.47-2.68(2H，m)，3.26(2H，brs)，3.54(1H，dd，J＝8.8，10.3Hz)，3.67-3.77(2H，m)，3.83(1H，dd，J＝5.0，10.4Hz)，IR(純凈)cm-113350.取出一部分上述化合物，用(R)-α-甲氧基-α-三氟甲基-苯基乙酰氯((R)-MTPACl)和二甲氨基吡啶(DMAP)/吡啶(Pyr)通過(guò)常規(guī)方法將其轉(zhuǎn)化為雙-(R)-TMPA酯。于500MHz進(jìn)行核磁共振分析，在1，852、1，856、1，912和1，970ppm處觀察到四個(gè)來(lái)自外消旋混合物的甲基信號(hào)。其中，于1，852和1，912ppm處的信號(hào)比其它的強(qiáng)，由此可測(cè)定光學(xué)純度為86%ee?？赏ㄟ^(guò)在乙酸乙酯-己烷體系中重結(jié)晶，將標(biāo)題化合物(-)-(2S，3S)-2，3-雙-(羥甲基)-1，1-雙-(甲硫基)-環(huán)丁烷轉(zhuǎn)化為具有100%光學(xué)純度的晶體(〔α〕D＝-32.0°(C1.03，CH2Cl2))。實(shí)施例9(+)-(2R，3R)-2，3-雙-(羥甲基)-1，1-雙-(甲硫基)-環(huán)丁烷的制備重復(fù)實(shí)施例8的操作，所不同的是以實(shí)施例6制備的(+)-(2R，3R)-2，3-雙-(甲氧羰基)-1，1-雙-(甲硫基)-環(huán)丁烷為原料，得到(+)-(2R，3R)-2，3-雙-(羥甲基)-1，1-雙-(甲硫基)-環(huán)丁烷，產(chǎn)率為70%。該化合物的NMR和IR數(shù)據(jù)與實(shí)施例8化合物的相同。取出一部分該化合物，用常規(guī)方法((R)-MTPACl，DMAP/Pyr)將其轉(zhuǎn)化為(R)-TMPA酯。按照實(shí)施例8的方法研究產(chǎn)物的NMR，發(fā)現(xiàn)在1，856和1，970ppm處的信號(hào)比其它的強(qiáng)，光學(xué)純度為98%ee。除上述外，還將一部分標(biāo)題化合物從乙酸乙酯-己烷體系中重結(jié)晶，得到無(wú)色晶體。通過(guò)其單晶X射線(xiàn)分析，證實(shí)其絕對(duì)空間構(gòu)型為(2R，3R)，正如標(biāo)題所示。實(shí)施例10(+)-2-羥甲基-1，1-雙-(甲硫基)-環(huán)丁烷的制備重復(fù)實(shí)施例8的操作，所不同的是以實(shí)施例7制備的(+)-2-甲氧羰基-1，1-雙-(甲硫基)-環(huán)丁烷為原料，得到(+)-2-羥甲基-1，1-雙-(甲硫基)-環(huán)丁烷，產(chǎn)率為54%。NMR(500MHzFT，CDCl3)δ1.92(1H，m)，2.05(3H，s)，2.07(3H，m)，2.12-2.32(4H，m)，2.68(1H，m)，3.73(1H，dd，J＝4.8，11.8Hz)，3.84(1H，dd，J＝7.5，11.8Hz).取出一部分該化合物，用常規(guī)方法((R)-MTPACl，DMAP/pyr)將其轉(zhuǎn)化為(R)-MTPA酯。于500MHz進(jìn)行核磁共振分析，在1，696、1，927、1，930和1，955ppm處觀察到四個(gè)來(lái)自外消旋混合物的甲基信號(hào)。其中，于1，927和1，955ppm處的信號(hào)比其它的強(qiáng)，由此可測(cè)定光學(xué)純度為88%ee。實(shí)施例11(+)-(2S，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1，1-雙-(甲硫基)-環(huán)丁烷的制備將(-)-(2S，3S)-2，3-雙-(羥甲基)-1，1-雙-(甲硫基)-環(huán)丁烷(1.37g，6.58mmol)、三乙胺(2.8ml，20mmol)、4-二甲氨甲基吡啶(催化量)和二甲基甲酰胺(DMF)(1ml)溶于二氯甲烷(25ml)中。然后，向得到的溶液中加入叔丁基二苯基甲硅烷基氯(4.52g，25mmol)并在室溫下通宵攪拌。減壓濃縮反應(yīng)混合物后，將濃縮液溶于乙醚，用氯化鈉飽和水溶液洗滌并用無(wú)水硫酸鈉干燥。從乙醚溶液中蒸除溶劑后，用硅膠柱色譜(乙醚∶己烷＝1∶20，V/V)提純殘留物，得到(+)-(2S，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1，1-雙-(甲硫基)-環(huán)丁烷(4.50g，100%)NMR(200MHzFT，CDCl3)δ0.99(9H，s)，1.02(9H，s)，2.06(6H，s)，2.09-2.25(2H，m)，2.85(1H，m)，3.52-3.37(3H，m)，3.90(1H，dd，J＝9.0，10.8Hz)，7.26-7.47(12H，m)，7.55-7.74(8H，m)，實(shí)施例12(-)-(2R，3R)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1，1-雙-(甲硫基)-環(huán)丁烷的制備將叔丁基二苯基甲硅烷基氯(292mg，1.06mole)加到(+)-(2R，3R)-2，3-雙-(羥甲基)-1，1-雙-(甲硫基)-環(huán)丁烷(82mg，0.39mmol)、咪唑(106mg，1.55mmol)和4-二甲氨甲基吡啶(催化量)于DMF(4ml)中的溶液中，在室溫下通宵攪拌得到的混合物。向反應(yīng)混合物中加入2M磷酸鹽緩沖液(PH＝7.0)后，用乙酸乙酯萃取。先后用水和氯化鈉和飽和水溶液洗滌萃取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸除溶劑。用制備性硅膠薄層色譜(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10，V/V)提純殘留物，得到(-)-(2R，3R)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1，1-雙-(甲硫基)-環(huán)丁烷(266mg，100%)。該化合物的NMR和IR數(shù)據(jù)與實(shí)施例11化合物的相同。實(shí)施例13(+)-(2S，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-環(huán)丁酮的制備將N-氯丁二酰亞胺(1.60g，12mmol)和硝酸銀(2.29g，13.5mmol)溶于80%的乙腈水溶液(45ml)中，于25℃迅速加入于由乙腈(6ml)和二氯甲烷(1ml)組成的混合溶劑中的(+)-(2S，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1，1-雙-(甲硫基)-環(huán)丁烷(2.06g，3mmol)溶液。將得到的混合物攪拌10分鐘。向反應(yīng)混合物加入3ml亞硫酸鈉飽和水溶液并攪拌1分鐘，然后加入碳酸氫鈉飽和水溶液(3ml)并攪拌1分鐘，再加入氯化鈉飽和水溶液(3ml)并攪拌1分鐘，然后，向上述溶液加入60ml二氯甲烷和己烷的混合物(1∶1，V/V)，用Hyflo(由Johns-ManvilleCo.制造)濾去不溶物。用無(wú)水硫酸鈉干燥濾液后，減壓蒸除溶劑，用硅膠柱色譜(乙醚∶己烷＝1∶10，V/V)提純殘留物，得到(+)-(2S，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-環(huán)丁酮(1.49g，82%)。NMR(270MHzFT，CDCl3)δ1.02(9H，s)，1.04(9H，s)，2.74-3.05(2H，m)，3.29(1H，m)，3.69(1H，dd，J＝3.7，10.6Hz)，3.82(1H，dd，J＝4.8，10.3Hz)，3.88(1H，dd，J＝4.8，10.3Hz)，3.97(1H，dd，J＝4.0，10.6Hz)，7.32-7.44(12H，m)，7.62-7.68(8H，m)，IR(純凈)cm-11785.實(shí)施例14(-)-(2R，3R)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-環(huán)丁酮的制備重復(fù)實(shí)施例13的操作，所不同的是以(-)-(2R，3R)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1，1-雙-(甲硫基)-環(huán)丁烷作原料，得到(-)-(2R，3R)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-環(huán)丁酮，產(chǎn)率為99%。該化合物的NMR和IR數(shù)據(jù)與實(shí)施例13化合物的相同。實(shí)施例152，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-環(huán)丁醇的制備實(shí)施例15-1在氬氣氛下，將氫化三-(叔丁氧基)-鋁鋰(1.27g，5.0mmol)加到四氫呋喃(THF)(10ml)中并冷卻至-78℃。向該懸浮液加大于THF中的(+)-(2S，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-環(huán)丁酮(1.21g，2.0mmol)溶液，在攪拌下經(jīng)數(shù)小時(shí)將混合物的溫度緩慢升至室溫。向反應(yīng)混合物加入0.2M磷酸鹽緩沖液以分解過(guò)量的還原劑，然后加入二氯甲烷并濾去無(wú)機(jī)物。用二氯甲烷萃取濾液，用無(wú)水硫酸鈉干燥二氯甲烷層，然后蒸除溶劑。分離出殘留物并用硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9～1∶4，V/V)提純，得到(+)-(1S，2S，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧甲基)-環(huán)丁醇(0.104g，9%)NMR(200MHzFT，CDCl3)δ1.00(9H，s)，1.07(9H，s)，1.97-2.25(2H，m)，2.32(1H，m)，2.48(1H，m)，3.17(1H，d，J＝7.3Hz)，3.56(2H，d，J＝5.8Hz)，3.88(1H，dd，J＝5.6，11.4Hz)，3.98(1H，dd，J＝4.0，11.4Hz)，4.46(1H，m)，7.26-7.48(12H，m)，7.54-7.72(8H，m)，以及(+)-(1R，2S，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-環(huán)丁醇(1.068g，88%)NMR(200MHzFT，CDCl3)δ1.03(9H，s)，1.04(9H，s)，1.60-1.73(2H，m)，1.92(1H，m)，2.10-2.37(2H，m)，3.52-3.70(3H，m)，3.77(1H，dd，J＝4.5，10.4Hz)，4.03(1H，m)，7.27-7.46(12H，m)，7.56-7.69(8H，m).實(shí)施例15-2在氬氣氛下，于-78℃將1M氫化二異丁基鋁/甲苯(8.2ml，8.2mmol)緩慢加到于甲苯(70ml)中的(+)-(2S，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-環(huán)丁酮(4、12g，6.8mmol)溶液中，在上述溫度下攪拌混合物10分鐘。向反應(yīng)混合物加入0.2M磷酸鹽緩沖液(PH＝7)并攪拌片刻，然后加入過(guò)量的二氯甲烷并濾去無(wú)機(jī)物。用二氯甲烷萃取濾液，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后蒸除溶劑。用硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9～1∶4，V/V)提純殘留物，得到(+)-(1S，2S，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-環(huán)丁醇(3.38g，82%)和(+)-(1R，2S，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-環(huán)丁醇(0.69g，17%)。實(shí)施例15-3(+)-(1R，2S，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-環(huán)丁醇向(+)-(1S，2S，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-環(huán)丁醇的轉(zhuǎn)化步驟1在氬氣氛下，將偶氮二甲酸二乙酯(217微升，1.38mmol)加到于苯(10ml)中的(+)-(1R，2S，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-環(huán)丁醇(700mg，1.15mmol)、苯甲酸(167mg，1.37mmol)和三苯膦(362mg，1.38mmol)溶液中，在室溫下通宵攪拌得到的混合物。從反應(yīng)混合物中蒸除揮發(fā)性組分后，用硅膠柱色譜法(乙醚∶己烷＝1∶10，V/V)提純殘留物，得到(+)-(1S，2S，3S)-1-苯甲?；?2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-環(huán)丁烷(791mg，97%)。NMR(200MHzFT，CDCl3)δ0.97(9H，s)，1.06(9H，s)，2.23-2.40(2H，m)，2.45(1H，m)，2.85(1H，m)，3.71(2H，d，J＝5.4Hz)，3.83(1H，dd，J＝6.1，10.5Hz)，3.99(1H，dd，J＝7.3，10.5Hz)，5.48(1H，明顯的q，J＝6.5Hz)，7.21-7.45(14H，m)，7.49-7.72(9H，m)，7.98(2H，d，J＝7.1Hz).步驟2在氬氣氛下，于-78℃將1M氫化二異丁基鋁/甲苯(2.6ml，2.6mmol)緩慢加到于甲苯(10ml)中的(+)-(1S，2S，3S)-1-苯甲?；?2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-環(huán)丁烷(790mg，1.1mmol)溶液中，在該溫度下攪拌混合物30分鐘。向反應(yīng)混合物加入0.2M磷酸鹽緩沖液(PH＝7)并攪拌片刻，然后加入過(guò)量的二氯甲烷并濾去無(wú)機(jī)物。用二氯甲烷萃取濾液，用無(wú)水硫酸鈉干燥二氯甲烷層并從中蒸除溶劑。分離出殘余物并用硅膠柱色譜(乙醚∶己烷＝1∶5，V/V)提純，得到(+)-(1S，2S，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-環(huán)丁醇(644mg，95%)。實(shí)施例16(+)-(1R，2S，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-甲基磺酰氧基環(huán)丁烷的制備于0℃下將甲磺酰氯(0.17ml，2.2mmol)加到于二氯甲烷中的(+)-(1R，2S，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-環(huán)丁醇(911mg，1.5mmol)和三乙胺(0.6ml，4.3mmol)溶液中，在0℃攪拌混合物15分鐘。向反應(yīng)混合物加入0.2M磷酸鹽緩沖液并用乙醚萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥萃取液，蒸除溶劑。用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶6，V/V)提純殘留物，得到(+)-(1R，2S，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-甲基磺酰氧基環(huán)丁烷(1.034g，100%)。NMR(200MHzFT，CDCl3)δ1.04(9H，m)，1.05(9H，m)，2.07-2.23(2H，m)，2.43(1H，m)，2.64(2H，m)，2.91(3H，m)，3.52-3.65(3H，m)，3.76(1H，dd，J＝4.0，11.0Hz)，4.97(1H，m)，7.24-7.48(12H，m)，7.56-7.70(8H，m)，實(shí)施例17(-)-9-〔(1S，2R，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-腺嘌呤(化合物2)的制備步驟1(+)-9-〔(1S，2R，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-腺嘌呤的制備向于DMF(6.5ml)中的腺嘌呤(177mg，1.3mmol)懸浮液中加入60%氫化鈉(52mg，1.3mmol)。將混合物攪拌1小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中加入(+)-(1R，2S，3S)-2，3-雙-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-甲基磺酰氧基環(huán)丁烷(450mg，0.65mmol)于DMF(1.5ml)中的溶液，于145℃攪拌6小時(shí)。冷卻后，向混合物中加入0.2M磷酸鹽緩沖液，用乙酸乙酯萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥萃取液，然后蒸去溶劑。分離出殘留物，用硅膠柱色譜(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1～30∶1，V/V)提純，得到未反應(yīng)的(+)-(1R，2S，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-甲基磺酰氧基環(huán)丁烷(100mg，回收20%)和(+)-9-〔(1S，2R，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-腺嘌呤(203mg，4.3%)。NMR(400MHzFT，CD3OD)δ0.75(9H，s)，1.03(9H，s)，2.42-2.54(2H，m)，2.92-3.08(2H，m)，3.53(1H，dd，J＝4.0，11.0Hz)，3.68(1H，dd，J＝8.8，11.0Hz)，3.73-3.85(2H，m)，5.23(1H，m)，7.20-7.46(16H，m)，7.60-7.72(4H，m)，8.18(1H，s)，步驟2(-)-9-〔(1S，2R，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-腺嘌呤(化合物2)的制備向步驟1中得到的(+)-9-〔(1S，2R，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-腺嘌呤(203mg，0.28mmol)的甲醇溶液(1ml)中加入4N鹽酸/二噁烷(0.15ml，0.6mmol)。在室溫下通宵攪拌上述混合物，然后減壓蒸除溶劑，加入水。除去乙醚可溶物之后，用0.1N氫氧化鈉溶液中和，蒸除溶劑。將由此得到的粗產(chǎn)物用SephadexLH-20柱色譜(甲醇∶水＝1∶1，V/V)提純，然后用丙酮洗滌，得到(-)-9-〔(1S，2S，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-腺嘌呤(化合物2)(26mg，37%)。NMR(400MHzFT，CD3OD)δ2.43-2.57(2H，m)，2.78(1H，m)，3.03(1H，m)，3.41(1H，dd，J＝6.2，11.4Hz)，3.46(1H，dd，J＝7.3，11.4Hz)，3.74(2H，d，J＝6.2Hz)，5.25(1H，明顯的q，J＝8.1Hz)，8.20(1H，s)，8.37(1H，s).UVλmax(H2O)nmpH1，258;pH7，260;pH13，260.實(shí)施例18(-)-9-〔(1S，2R，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-鳥(niǎo)嘌呤(化合物5)的制備步驟1(-)-2-氨基-9-〔(1S，2R，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-6-(2-甲氧基乙氧基)-嘌呤的制備將氫化鋰(10mg，1.3mmol)加到2-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-嘌呤(274mg，1.3mmol)于DMF(6.5ml)中的懸浮液中，攪拌混合物1小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物中加入于DMF(1.5ml)中的(+)-(1R，2S，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-甲基磺酰氧基環(huán)丁烷(450mg，0.65mmol)溶液，于145℃攪拌6小時(shí)。冷卻后，加入0.2M磷酸鹽緩沖液和乙酸乙酯，濾去不溶物，再用乙酸乙酯萃取濾液。用無(wú)水硫酸鈉干燥萃取液，濾去溶劑。用硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶己烷＝5∶1～3∶1，V/V)提純殘留物，得到未反應(yīng)的(+)-(1R，2S，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-甲基磺酰氧基環(huán)丁烷(157mg，回收35%)和(-)-2-氨基-9-〔(1S，2R，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-6-(2-甲氧基乙氧基)-嘌呤(160mg，31%)。NMR(400MHzFT，CD3OD)δ0.79(9H，s)，1.03(9H，s)，2.38-2.40(2H，m)，2.92(1H，m)，2.98(1H，m)，3.54(1H，dd，J＝4.0，11.0Hz)，3.68(1H，dd，J＝8.8，11.0Hz)，3.72-3.85(4H，m)，4.56-4.67(2H，m)，5.18(1H，明顯的q，J＝8.0Hz)，7.23-7.47(16H，m)，7.50-7.60(4H，m)，8.07(1H，s).步驟2(-)-9-〔(1S，2R，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-鳥(niǎo)嘌呤(化合物5)的制備將2N鹽酸(1ml)加到步驟1得到的(-)-2-氨基-9-〔(1S，2R，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-6-(2-甲氧基乙氧基)-嘌呤(140mg，0.17mmol)中，回流加熱混合物1小時(shí)。減壓下從反應(yīng)混合物中蒸除溶劑，加入水，除去乙醚可溶物。然后，用0.1N氫氧化鈉溶液中和，蒸除溶劑。用HP-20柱色譜(水∶甲醇＝1∶0～1∶3，V/V)提純殘留物，用丙酮洗滌后得到(-)-9-〔(1S，2R，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-鳥(niǎo)嘌呤(化合物5)(15mg，32%)。NMR(400MHzFT，CD3OD)δ2.36-2.55(2H，m)，2.72(1H，m)，2.90(1H，m)，3.45(2H，d，J＝7.0Hz)，3.70(2H，d，J＝6.2Hz)，5.05(1H，明顯的q，J＝8.1Hz)，7.94(1H，s)，UVλmax(H2O)nmpH1，253，279(sh);pH7，252，272(sh);pH13，257(sh)，267.實(shí)施例19(+)-(1S，2S，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-甲基磺酰氧基環(huán)丁烷的制備重復(fù)實(shí)施例16的操作，所不同的是以(+)-(1S，2S，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)環(huán)丁醇為原料，以定量產(chǎn)率得到(+)-(1S，2S，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-甲基磺酰氧基環(huán)丁烷。NMR(200MHzFT，CDCl3)δ1.04(9H，s)，1.06(9H，s)，2.25-2.53(3H，m)，2.78(1H，m)，2.87(3H，s)，3.65(2H，d，J＝4.0Hz)，3.85(1H，dd，J＝6.3，10.5Hz)，3.93(1H，dd，J＝6.5，10.5Hz)，5.25(1H，m)，7.32-7.50(12H，m)，7.60-7.75(8H，m).通過(guò)從乙醚-己烷體系中重結(jié)晶，可得到晶狀產(chǎn)物(〔α〕D＝+12.0°(C1.01，CH2Cl2))(光學(xué)純度100%)。實(shí)施例20(-)-9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-腺嘌呤(化合物8)的制備步驟1(+)-9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-腺嘌呤的制備將60%氫化鈉(30mg，0.75mmol)加到于DMF(4ml)中的腺嘌呤(100mg，0.74mmol)懸浮液中。攪拌混合物1小時(shí)后，向反應(yīng)混合物加入于DMF(1.5ml)中的(+)-(1S，2S，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-甲基磺酰氧基環(huán)丁烷(254mg，0.37mmol)溶液，于145℃攪拌6小時(shí)。冷卻后，加入0.2M磷酸鹽緩沖液，用乙酸乙酯萃取混合物。用無(wú)水硫酸鈉干燥萃取液，蒸除溶劑。用硅膠柱色譜(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1，V/V)提純殘留物，得到(+)-9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-腺嘌呤(126mg，47%)。NMR(200MHzFT，CDCl3)δ0.98(9H，s)，1.06(9H，s)，2.30-2.65(3H，m)，3.07(1H，m)，3.62-3.84(4H，m)，4.81(1H，m)，5.61(2H，brs)，7.20-7.52(12H，m)，7.52-7.75(8H，m)，7.85(1H，s)，8.33(1H，s).步驟2(-)-9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-腺嘌呤(化合物8)的制備向步驟1得到的(+)-9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-腺嘌呤(118mg，0.16mmol)的甲醇溶液(2ml)加入4N鹽酸/二噁烷(0.17ml，0.65mmol)，在室溫下通宵攪拌混合物。減壓下從反應(yīng)混合物中蒸除溶劑后，加入水并除去乙醚可溶物。然后，用0.1N氫氧化鈉水溶液中和，蒸除溶劑。將由此得到的粗產(chǎn)物用SephadexHP-20柱色譜(水∶甲醇＝1∶0～1∶1，V/V)提純，再用硅膠柱色譜(二氯甲烷∶乙醇＝5∶1，V/V)提純，最后用SephadexLH-20柱色譜(甲醇)提純，得到(-)-9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-腺嘌呤(化合物8)(37mg，91%)。NMR(200MHzFT，CD3OD)δ2.24(1H，m)，2.37(1H，明顯的q，J＝9.5Hz)，2.62(1H，m)，2.88(1H，m)，3.65-3.74(4H，m)，4.71(1H，明顯的q，J＝8.5Hz)，8.20(1H，s)，8.26(1H，s)，UVλmax(H2O)nmpH1，259;pH7，259;pH13，259.HRMS(FAB)計(jì)算〔C11H15N5O2+H〕+;250，1304實(shí)測(cè)250，1305.通過(guò)將該化合物從乙醚-甲醇體系中重結(jié)晶，可得到晶狀產(chǎn)物(〔α〕D＝-44.7°(C0.98，吡啶)(光學(xué)純度98%或更高)。通過(guò)采用相應(yīng)的堿重復(fù)本實(shí)施例的操作，還可得到化合物No.26、No.29、No.32和No.35。No.26和No.32化合物的理化性質(zhì)如下No.26NMR(200MHzFT，CD3OD)δ2.30-2.46(2H，m)，2.38(1H，m)，2.57(1H，m)，3.51-3.71(4H，m)，4.54(1H，m)，5.69(1H，d，J＝8.0Hz)，7.80(1H，d，J＝8.0Hz)，UVλmax(H2O)nmpH1，268;pH7，268;pH13，267.No.32NMR(200MHzFT，CD3OD)δ1.78-2.14(2H，m)，2.20-2.54(2H，m)，3.50-3.76(4H，m)，4.50(1H，m)，5.91(1H，d，J＝7.4Hz)，7.78(1H，d，J＝7.4Hz)，UVλmax(H2O)nmpH1，284;pH7，273;pH13，274.實(shí)施例21(+)-9-〔(1R，2R，3S)-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-鳥(niǎo)嘌呤(化合物11)的制備步驟1(+)-2-氨基-9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-6-(2-甲氧基乙氧基)-嘌呤的制備將氫化鋰(6mg，0.75mmol)加到于DMF(4ml)中的2-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-嘌呤(155mg，0.74mmol)懸浮液中，攪拌混合物1小時(shí)。然后，向反應(yīng)混合物加入于DMF(1.5ml)中的(+)-(1S，2S，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-甲基磺酰氧基環(huán)丁烷(450mg，0.65mmol)溶液，在145℃攪拌6小時(shí)。冷卻后，加入0.2M磷酸鹽緩沖液和乙酸乙酯，濾去不溶物，用乙酸乙酯萃取濾液。用無(wú)水硫酸鈉干燥萃取液，然后蒸除溶劑。用硅膠柱色譜(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝10∶1，V/V)提純殘留物，得到(+)-2-氨基-9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-6-(2-甲氧基乙氧基)-嘌呤(88mg，30%)。NMR(200MHzFT，CDCl3)δ1.01(9H，s)，1.05(9H，s)，2.25-2.60(3H，m)，2.92(1H，m)，3.44(3H，s)，3.60-3.94(6H，m)，4.50-4.90(5H，m)，7.15-7.55(12H，m)，7.55-7.80(8H，m)，7.67(1H，s).如以二甲基亞砜(DMSO)和六甲基磷酰胺(HMPA)作溶劑，分別于75℃和100℃下進(jìn)行反應(yīng)，得到與用DMF基本相同的結(jié)果。步驟2(+)-9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-鳥(niǎo)嘌呤(化合物11)的制備向步驟1得到的(+)-氨基-9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-6-(2-甲氧基乙氧基)-嘌呤(79mg，0.10mmol)的甲醇溶液(2ml)加入4N鹽酸/二噁烷(0.1ml，0.4mmol)。在室溫下通宵攪拌混合物，減壓下從反應(yīng)混合物中蒸除溶劑。然后加入水，除去乙醚可溶物，蒸除溶劑，加入2N鹽酸(2ml)，回流加熱混合物1小時(shí)。用1M氫氧化鈉水溶液中和反應(yīng)混合物，然后用SephadexHP-20柱色譜(水∶甲醇＝1∶0-1∶4，V/V)提純，得到(+)-9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-鳥(niǎo)嘌呤(化合物11)(23mg，88%)。NMR(200MHzFT，CD3OD)δ2.18(1H，m)，2.32(1H，明顯的q，J＝10.0Hz)，2.50(1H，m)，2.79(1H，m)，3.62-3.74(4H，m)，4.54(1H，明顯的q，J＝8.8Hz)，7.89(1H，s)，UVλmax(H2O)nmpH1，253，277(sh);pH7，253，268(sh);pH13，256(sh)，267.HRMS(FAB)計(jì)算〔C11H15N5O3+H〕+;266，1253實(shí)測(cè)266，1251.通過(guò)將該化合物從水中重結(jié)晶，可得到晶狀產(chǎn)物(〔α〕D＝+26.5°(C0.99，0.1NNaOH))(光學(xué)純度98%或更高)。通過(guò)用相應(yīng)的堿重復(fù)本實(shí)施例的操作，可相似地得到化合物No.14、No.17、No.20和No.23。實(shí)施例22(1R，2R，3S)-1-氨基-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-環(huán)丁烷的制備步驟1(1R，2R，3S)-1-疊氮基-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-環(huán)丁烷的制備在氬氣氛下，將疊氮化鈉(975mg，15mmol)加到于DMF(6ml)中的(+)-(1S，2S，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-甲基磺酰氧基環(huán)丁烷(1.03g，1.5mmol)溶液中，于120℃攪拌混合物2小時(shí)。冷卻后，用水稀釋反應(yīng)混合物并用乙醚萃取，將乙醚萃取液用水洗滌二次，再用氯化鈉飽和水溶液洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥乙醚溶液，然后減壓蒸除溶劑，用硅膠柱色譜(二氯甲烷∶己烷＝1∶4，V/V)提純殘留物，得到(1R，2R，3S)-1-疊氮基-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-環(huán)丁烷(992mg，定量產(chǎn)率)。IR(純凈)cm-12100.NMR(200MHzFT，CDCl3)δ1.03(9H，s)，1.05(9H，s)，1.91(1H，m)，2.02-2.29(2H，m)，2.44(1H，m)，3.51-3.65(4H，m)，3.71(1H，dd，J＝4.0Hz，10.8Hz)，7.31-7.44(12H，m)，7.57-7.67(8H，m).步驟2(1R，2R，3S)-1-氨基-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-環(huán)丁烷的制備將步驟1得到的(1R，2R，3S)-1-疊氮基-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-環(huán)丁烷(992mg)溶于乙酸乙酯(2ml)中。加入10%鈀-碳(100mg)后，于室溫下在氫氣氛下通宵攪拌混合物。濾去催化劑后，減壓蒸除溶劑，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺＝20∶10∶1，V/V/V)提純殘留物，得到(1R，2R，3S)-1-氨基-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-環(huán)丁烷(642mg，67%)。NMR(200MHzFT，CDCl3)δ1.03(9H，s)，1.05(9H，s)，1.42(1H，m)，1.54(2H，brs，可與D2O交換)，1.86-2.05(2H，m)，2.24(1H，m)，3.13(1H，m)，3.54-3.65(3H，m)，3.75(1H，dd，H＝4.1，10.6Hz)，7.27-7.46(12H，m)，7.58-7.69(8H，m).實(shí)施例231-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(化合物29)的制備步驟1N〔〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)環(huán)丁基〕氨基羰基〕-3-甲氧基-2-甲基丙烯酰胺的制備在氬氣氛下，將于無(wú)水苯(10ml)中的3-甲氧基-2-甲基丙烯酰氯(673mg，5mmol)和氰酸銀(1.50g，10mmol)的懸浮液回流加熱1小時(shí)，然后在室溫下靜置。取出該混合物的上清液(2.6ml)，于0℃下加到于無(wú)水苯(4ml)中的(1R，2R，3S)-1-氨基-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-環(huán)丁烷(603mg，0.99mmol)溶液中，在該溫度下通宵攪拌得到的混合物。然后，于減壓下從反應(yīng)混合物中蒸除溶劑，用硅膠柱色譜(己烷∶乙醚＝1∶1，V/V)提純殘留物，得到N-〔〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)環(huán)丁基〕氨基羰基〕-3-甲氧基-2-甲基丙烯酰胺粗產(chǎn)物(592mg)。步驟21-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(化合物29)的制備將1M四丁基氟化銨/THF(2.4ml，2.4mmol)加到于甲醇(8ml)中的步驟1得到的N-〔〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)環(huán)丁基〕氨基羰基〕-3-甲氧基-2-甲基丙烯酰胺(590mg)溶液中，在室溫下通宵攪拌混合物。從反應(yīng)混合物中蒸除溶劑后，加入水和乙醚，用水萃取六次。減壓濃縮水萃取液，加入1M硫酸(10ml)，回流加熱混合物30分鐘。用氫氧化鈉水溶液中和反應(yīng)混合物，用SephadexHP-20(水-30%含水甲醇)提純，再用Dowex50W-X8(H型，水)提純。用氫氧化鈉溶液中和洗脫液后，再用SephadexHP-20(水-30%含水甲醇)提純，得到1-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(化合物29)(127mg，67%)。NMR(200MHzFt，CD3OD)δ1.90(3H，d，J＝1.1Hz)，1.97-2.18(2H，m)，2.36(1H，m)，2.58(1H，m)，3.57-3.70(4H，m)，4.55(1H，m)，7.63(1H，d，J＝1.1Hz)，UVλmax(H2O)nmpH1，273;pH7，273;pH13，271.實(shí)施例242-氨基-9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-6-氯嘌呤(化合物17)的制備步驟12-氨基-9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(乙酰氧基甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-6-氯嘌呤的制備將吡啶(0.5ml)和乙酐(1ml)加到于無(wú)水二甲基甲酰胺(1.5ml)中的9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-鳥(niǎo)嘌呤(化合物11)(265mg，1.0mmol)懸浮液中，于75℃攪拌混合物30分鐘。減壓蒸除溶劑后，通過(guò)與甲苯一起共沸蒸餾數(shù)次除去殘量溶劑，然后干燥殘留物。由此得到9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(乙酰氧基甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-鳥(niǎo)嘌呤粗產(chǎn)物(350mg)。將由此得到的9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(乙酰氧基甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-鳥(niǎo)嘌呤粗產(chǎn)物(350mg)與四乙基氯化銨(331mg，2.0mmol)一起溶于無(wú)水乙腈(2ml)中，然后加入N，N-二甲基苯胺(130μl，1.0mmol)和磷酰氯(0.57ml，6.0mmol)。于100℃回流加熱混合物10分鐘。減壓下從反應(yīng)混合物中蒸除揮發(fā)性物質(zhì)，向殘留物加入碎冰和二氯甲烷，于0℃攪拌片刻，然后用碳酸氫鈉飽和水溶液中和。在0℃下攪拌混合物片刻，然后用二氯甲烷萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥二氯甲烷萃取液，然后蒸除溶劑。用硅膠柱色譜(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶1，V/V)提純殘留物，得到2-氨基-9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(乙酰氧基甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-6-氯嘌呤(335mg，91%)。NMR(200MHzFT，CDCl3)δ2.02(3H，s)，2.11(3H，s)，2.18-2.73(3H，m)，3.09(1H，m)，4.25(4H，d，J＝5.9Hz)，4.59(1H，明顯的q，J＝8.4Hz)，4.65(2H，br)，7.88(1H，s).步驟22-氨基-9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-6-氯嘌呤(化合物17)的制備將2-氨基-9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(乙酰氧基甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-6-氯嘌呤(98mg，0.27mmol)溶于甲醇(2ml)，與碳酸鉀(90mg，0.65mmol)混合并在0℃下攪拌30分鐘。用1N鹽酸中和反應(yīng)混合物，然后用SephadexHP-20(水-60%含水甲醇)提純，得到2-氨基-9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-6-氯嘌呤(化合物17)(65mg，86%)。NMR(200MHzFT，CD3OD)δ2.20(1H，m)，2.37(1H，m)，2.57(1H，m)，2.89(1H，m)，3.69(4H，d，J＝5.5Hz)，4.64(1H，明顯的q，J＝8.8Hz)，8.19(1H，s).UVλmax(H2O)nmpH1，244(sh)，313;pH7，248(sh)，3.6;pH13，248(sh)，305.實(shí)施例252-氨基-9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-嘌呤(化合物14)的制備步驟12-氨基-9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(乙酰氧基甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-嘌呤的制備將2-氨基-9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(乙酰氧基甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-6-氯嘌呤(87mg，0.24mmol)溶于甲醇(2ml)。加入10%鈀-碳(13mg)后，在氫氣氛下于室溫通宵攪拌。向反應(yīng)混合物加入少量碳酸氫鉀飽和水溶液，濾去催化劑，然后減壓蒸除溶劑，用硅膠柱色譜(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1，V/V)提純殘留物，得到2-氨基-9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(乙酰氧基甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-嘌呤(56mg，71%)。NMR(200MHzFT，CDCl3)δ2.01(3H，s)，2.12(3H，s)，2.28-2.71(3H，m)，3.11(1H，m)，4.17-4.34(4H，m)，4.60(1H，明顯的q.J＝8.6Hz)，5.11(2H，brs)，7.80(1H，s)，8.70(1H，s).步驟22-氨基-9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-嘌呤(化合物14)的制備將2-氨基-9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(乙酰氧基甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-氯嘌呤(40mg，0.12mmol)溶于甲醇(2ml)，與碳酸鉀(40mg，0.29mmol)混合并在0℃攪拌30分鐘。用0.1N鹽酸中和反應(yīng)混合物后，用SephadexHP-20(水-50%含水甲醇)提純，得到2-氨基-9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-嘌呤(化合物14)(27mg，90%)。NMR(200MHzFT，CD3OD)δ2.10-2.66(3H，m)，2.90(1H，m)，3.70(4H，d，J＝5.6Hz)，4.65(1H，明顯的q，J＝8.7Hz)，8.20(1H，s)，8.54(1H，s).UVλmax(H2O)nmpH1，252(sh)，312;pH7，244(sh)，304;pH13，244(sh)，304.實(shí)施例262，6-二氨基-9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-嘌呤(化合物20)的制備將2-氨基-9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(乙酰氧基甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-氯嘌呤(87mg，0.24mmol)溶于甲醇(2ml)并冷卻到-78℃。將由此得到的溶液用液態(tài)氨飽和，密封于安瓿中，于100℃加熱12小時(shí)。減壓下從反應(yīng)混合物中蒸除揮發(fā)性物質(zhì)后，將其溶于水中，用0.1N氫氧化鈉溶液中和并用SephadexHP-20(水-40%含水甲醇)提純，得到2，6-二氨基-9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-嘌呤(化合物20)(41mg，82%)。NMR(200MHzFT，CD3OD)δ2.19(1H，m)，2.31(1H，m)，2.54(1H，m)，2.75(1H，m)，3.61-3.74(4H，m)，4.49(1H，明顯的q，J＝8.6Hz)，7.90(1H，s).UVλmax(H2O)nmpH1，253，291;pH7，255，280;pH13，255，280.實(shí)施例279-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-次黃嘌呤(化合物23)的制備將9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-腺嘌呤(化合物8)(25mg，0.10mmol)溶于水(2.5ml)，與硝酸鈉(138mg，2.0mmol)混合并冷卻至0℃。加入乙酸(0.13ml)后，在室溫下攪拌混合物1天。用1N氫氧化鈉溶液中和反應(yīng)混合物，然后用SephadexHP-20(水-40%含水甲醇)提純，得到9-〔(1R，2R，3S)-2，3-雙-(羥甲基)環(huán)丁烷-1-基〕-次黃嘌呤(化合物23)(23mg，90%)。NMR(200MHzFT，CD3OD)δ2.25(1H，m)，2.38(1H，m)，2.58(1H，m)，2.90(1H，m)，3.66-3.74(4H，m)，4.76(1H，明顯的q，J＝8.5Hz)，8.04(1H，s)，8.20(1H，s).UVλmax(H2O)nmpH1，250;pH7，250;pH13，254，權(quán)利要求1.制備下述通式(Ⅳ)所代表的化合物的方法(其中B代表核酸堿基，R4代表氫原子或保護(hù)基團(tuán))，該方法包括使下述通式(Ⅴ)所代表的化合物(其中R4定義如上，X代表離去基團(tuán))與核酸堿在溶劑中反應(yīng)，此外，如由此得到的化合物具有保護(hù)基團(tuán)，還可除去該保護(hù)基團(tuán)。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R4保護(hù)基團(tuán)為酯型保護(hù)基團(tuán)或醚型保護(hù)基團(tuán)。3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述酯型保護(hù)基團(tuán)為乙酰基、苯甲酰基、二甲基氨基甲酰基或二苯基氨基甲?；?，所述醚型保護(hù)基團(tuán)為叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、甲氧基甲基或芐基。4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述離去基團(tuán)為磺酰氧基或鹵原子。5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述核酸堿為嘧啶堿或嘌呤堿。6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述嘧啶堿為尿嘧啶、胸腺嘧啶或胞嘧啶(這些化合物可帶有保護(hù)基團(tuán))，所述嘌呤堿為腺嘌呤、次黃嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤、2-氨基-6-氯嘌呤、2-氨基嘌呤或2，6-二氨基嘌呤(這些化合物可帶有保護(hù)基團(tuán))。7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述反應(yīng)是在溶劑中，于0℃至溶劑的回流溫度的溫度下進(jìn)行的。8.制備下述通式(Ⅲ)所代表的環(huán)丁烷衍生物的方法(其中，R1分別代表具有1-5個(gè)碳原子的烷基或芳烷基，或者兩個(gè)R1結(jié)合在一起代表具有2-3個(gè)碳原子的環(huán)亞烷基;R2代表氫原子、具有1-5個(gè)碳原子的烷基、保護(hù)的羥烷基或保護(hù)的羧基;R3代表氫原子、具有1-5個(gè)碳原子的烷基、具有1-5個(gè)碳原子的烷氧基或芳烷氧基;A代表具有2-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基;Y代表氧原子或硫原子;Z代表取代的或未取代的亞甲基、氧原子或硫原子)該方法包括使下述通式(Ⅰ)代表的化合物(其中，R2代表氫原子、具有1-5個(gè)碳原子的烷基、保護(hù)的羥烷基或保護(hù)的羧基;A代表具有2-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基;Y代表氧原子或硫原子;Z代表取代的或未取代的亞甲基、氧原子或硫原子)與下述通式(Ⅱ)所代表的化合物(其中R1分別代表具有1-5個(gè)碳原子的烷基或芳烷基，或者兩個(gè)R1結(jié)合在一起代表具有2-3個(gè)碳原子的環(huán)亞烷基;R3代表氫原子、具有1-5個(gè)碳原子的烷基、具有1-5個(gè)碳原子的烷氧基或芳烷氧基)進(jìn)行成環(huán)縮合反應(yīng)。9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述成環(huán)縮合反應(yīng)是在催化劑的存在下進(jìn)行的。10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述催化劑為路易斯酸。11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述催化劑包括配位體和路易斯酸。12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述配位體為分子中具有5員或更大環(huán)結(jié)構(gòu)并在環(huán)的兩側(cè)都具有含羥基基團(tuán)的二醇。13.轉(zhuǎn)化式(Ⅺ)中1-羥基基團(tuán)的方法，該方法包括采用Mitsunobu反應(yīng)轉(zhuǎn)化下述通式(Ⅺ)所代表的環(huán)丁烷化合物中的羥基基團(tuán)的立體構(gòu)型。(其中，R4代表氫原子或保護(hù)基團(tuán))全文摘要本發(fā)明涉及上述通式(VI)所代表的環(huán)丁烷衍生物(其中B代表核酸堿基，R文檔編號(hào)C07D239/36GK1040978SQ8910699公開(kāi)日1990年4月4日申請(qǐng)日期1989年9月8日優(yōu)先權(quán)日1988年9月9日發(fā)明者市川裕一郎,成田文,松尾薰,青山惠子,松村富美子,西山幸廣,松原謙一,長(zhǎng)幡武光,星野洪郎,關(guān)淳一,奈良坂纮,林雄二郎申請(qǐng)人:日本化藥株式會(huì)社