專利名稱：非晶型的阿茲托南(aztreonam)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的非晶態(tài)無定形的[3S-[3α(Z)，4β]]-3-[[2-氨基-4-噻唑基[1-羧基-1-甲基乙氧基]亞氨基]乙?；鵠氨基]-4-甲基-2-氧-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸和其藥學(xué)上可接受的鹽類，這些鹽類簡稱為非晶態(tài)的阿茲托南(aztreonam)。此非晶態(tài)的阿茲托南是用冷凍干燥方法制備。非晶態(tài)的阿茲托南應(yīng)用于藥物配方中會使得產(chǎn)品具有良好的穩(wěn)定性并且微粒污染性低。
根據(jù)本發(fā)明，可得到一種新的非晶態(tài)無定型的[3S-[3α(Z)，4β]]-3-[[2-氨基-4-噻唑基[1-羧基-1-甲基乙氧基]亞氨基]乙?；鵠氨基]-4-甲基-2-氧-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸和其藥學(xué)上可接受的鹽類。這種無定形的阿茲托南是將阿茲托南的α型或β型冷凍干燥來制備。亦可使用兩種型態(tài)的混合物。這種冷凍干燥形式的阿茲托南用于配制阿茲托南的注射用液。如上所述，本發(fā)明的最佳實(shí)施方案是使用α型的阿茲托南。制備這種冷凍干燥劑量形式的阿茲托南可以使用未滅菌的原料。這些未滅菌的物質(zhì)以后可通過過濾方法來滅菌。
注射用的冷凍干燥或凍干的L-精氨酸阿茲托南鹽可以通過將所需量的α或β阿茲托南和90%所需的L-精氨酸混合在一起來制備。1克阿茲托南樣品需要0.7至0.84克的L-精氨酸以使溶液的pH約為5。亦可以基于在過程中滴定，使用100%制備需用的L-精氨酸，以使溶液的pH值約為5。此溶液是將阿茲托南和L-精氨酸的干混合物溶解于約80%所需量的注射用水中來制備。經(jīng)使用再多一些L-精氨酸將pH調(diào)節(jié)到約5.0以后，若需要，可用水將溶液加至最后的體積。將溶液澄清和無菌過濾。然后將此溶液輸送至一個(gè)合適的容器中。批量溶液的裝灌體積可以根據(jù)阿茲托南在溶液中的濃度和每個(gè)容器所需的藥效量而變化。然后將溶液用常規(guī)的方法冷凍干燥。
凍干的產(chǎn)品可通過向每克阿茲托南加進(jìn)3ml的稀釋劑來重新配制用于肌注，每克阿茲托南加10ml稀釋劑用于靜脈注射，每克阿茲托南加進(jìn)50至100ml稀釋液用于靜脈輸液。適用的稀釋液是水，和其他為本專業(yè)人所熟悉的稀釋液。注射產(chǎn)品的阿茲托南濃度為約250mg/ml用于肌注，90mg/ml用于靜脈注射，和10mg/ml至20mg/ml用于靜脈輸液。
在冷凍干燥阿茲托南前批量溶液濃度可以變化?？梢灾苽湓?至14ml水中含1.g的溶液以代替制備每10ml溶液含1g阿茲托南的批量溶液。最好批量溶液的濃度是含11%重量/體積的阿茲托南。然而，每個(gè)容器的藥力范圍可從0.5g至2g，這可以通過在充灌前調(diào)節(jié)溶液的充灌體積來達(dá)到。L-精氨酸的量可根據(jù)下表而變化。
表Ⅰ0.5g藥力成份每個(gè)容器阿茲托南0.5gL-精氨酸0.35-0.42g1g藥力成份每個(gè)容器阿茲托南1.0gL-精氨酸0.7-0.84g2g藥力成份每個(gè)容器阿茲托南2.0gL-精氨酸1.4-1.68g冷凍干燥的阿茲托南是用以前所知的α和β型的阿茲托南。這種冷凍干燥的非晶態(tài)的阿茲托南使產(chǎn)品具有良好的穩(wěn)定性，較少微粒污染，一批批之間pH和藥力變化較小，不需對原料進(jìn)行滅菌，并且該種凍干的產(chǎn)品比以前所知的各種形態(tài)的阿茲托南能更快溶于水。
應(yīng)注意到，其他堿性物質(zhì)可以和結(jié)晶的⒆韌心匣旌系玫剿璧畝掣傻陌⒆韌心涎尾飯┡渲埔┘林謾Ｕ廡┭沃?，包括渝i妓崮疲妓崆餑?，柠檬酸钠，磷酸钠侯j庋躉婆渲頻難?。下面实例说明悲d⒚韉姆薔陌⒆韌心涎蔚鬧票浮 實(shí)例1向5.04Kgβ阿茲托南活性物質(zhì)中加進(jìn)3.45KgL-精氨酸，并將兩種粉末混合。將該粉末的混合物在強(qiáng)烈攪拌下加進(jìn)40Kg注射用水中直至粉末溶解為止。另外向溶液加進(jìn)442gL-精氨酸使溶液的pH調(diào)至5.0。再加進(jìn)注射用水將批量溶液最后體積調(diào)節(jié)至55升。溶液通過一個(gè)澄清濾器和一個(gè)0.2微米的無菌濾器濾進(jìn)一個(gè)無菌罐中。所得溶液的等分部分灌進(jìn)小瓶中得到如下藥力的小瓶裝藥灌充體積阿茲托南藥力/小瓶6ml0.55g12ml1.1g24ml2.2g將一個(gè)帶有導(dǎo)管并部分打開的塞子置于該小瓶上面，并用標(biāo)準(zhǔn)的方法將內(nèi)容物凍干。在凍干時(shí)，小瓶在部分真空條件下塞住然后封口。所得的真空條件減壓產(chǎn)物為一種白色到淡黃色的餅塊或碎塊。
實(shí)例2向12.1Kg的α阿茲托南活性物質(zhì)加進(jìn)8.3KgL-精氨酸，并將兩種粉末混合。向粉末的混合物在強(qiáng)烈攪拌下加進(jìn)85.0Kg的注射用水并混合直至粉末溶解為止。向溶液加進(jìn)819.7gL-精氨酸，將溶液pH調(diào)節(jié)至5.0。再加進(jìn)注射用水將批量溶液最后體積調(diào)節(jié)至110升。溶液通過一個(gè)澄清濾器和一個(gè)0.2微米的無菌濾器濾進(jìn)一個(gè)無菌罐中。所得溶液的等分部分灌進(jìn)小瓶中得到如下藥力的小瓶裝藥液灌充體積阿茲托南藥力/小瓶5ml0.55g10ml1.1g20ml2.2g將一個(gè)帶有導(dǎo)管并部分打開的塞子置于小瓶上面，并用標(biāo)準(zhǔn)的方法將內(nèi)容物凍干。
實(shí)例3對用于配制的α阿茲托南和L-精氨酸的批量樣品進(jìn)行工藝過程內(nèi)滴定。從滴定測得，每克阿茲托南活性物質(zhì)需要用L-精氨酸使得溶液pH為5.0的量為0.772克L-精氨酸。
向4.4Kgα阿茲托南活性物質(zhì)加進(jìn)3.4KgL-精氨酸，并混合。在猛烈攪拌下向此混合物加入定量的注射用水以達(dá)到批量最后的體積為40升。溶液通過一個(gè)澄清濾器和一個(gè)0.2微米的無菌濾器濾進(jìn)一個(gè)無菌罐中，將所得溶液的等分部分灌進(jìn)小瓶中，得到如下藥力的小瓶裝藥液灌充體積阿茲托南藥力/小瓶5ml0.55g10ml1.1g20ml2.2g將一個(gè)帶有導(dǎo)管并部分打開的塞子置于小瓶上面，并用標(biāo)準(zhǔn)的方法將內(nèi)容物凍干。
實(shí)例4對用于配制的α阿茲托南和L-精氨酸的批量樣品進(jìn)行工藝過程內(nèi)滴定。從滴定測得，每克阿茲托南活性物質(zhì)需要用L-精氨酸使得溶液pH為5.0的量為0.765克L-精氨酸。向1.69Kgα阿茲托南活性物質(zhì)加進(jìn)1.29KgL-精氨酸?；旌衔?，用足量的注射用水混合以達(dá)到批量最后的體積為9.66升。溶液通過一個(gè)澄清濾器和一個(gè)0.2微米的無菌濾器濾進(jìn)一個(gè)無菌罐中，將所得溶液的等分部分灌進(jìn)小瓶中得到如下藥力的一小瓶裝藥液。
灌充體積阿茲托南藥力/小瓶3.15ml0.55g6.30ml1.1g12.60ml2.2g將一個(gè)帶有導(dǎo)管并部分打開的塞子置于小瓶上面，并用標(biāo)準(zhǔn)方法將內(nèi)容物凍干。
權(quán)利要求
1.非晶態(tài)無定形的[3S-[3α(Z)，4β]]-3-[[2-氨基-4-噻唑基[1-羧基-1-甲基乙氧基]亞氨基]乙酰基]氨基]-4-甲基-2-氧-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸和其藥學(xué)上可接受的鹽類。
2.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，該方法包括將L-精氨酸和晶態(tài)的阿茲托南混合，將混合物溶于水中并冷凍干燥所溶解的混合物。
3.權(quán)利要求1的化合物其中該藥學(xué)上可接受的鹽是L-精氨酸的鹽。
全文摘要
制備出一種非晶態(tài)，無定形的[3S-[3α(Z)，4β]]-3-[[2-氨基-4-噻唑基[1-羧基-1-甲基乙氧基]亞氨基]乙?；鵠氨基]-4-甲基-2-氧-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸和其藥學(xué)上可接受的鹽類。
文檔編號C07D417/12GK1030238SQ8810407
公開日1989年1月11日 申請日期1988年6月29日 優(yōu)先權(quán)日1987年7月1日
發(fā)明者塞列斯·阿米拉爾·瓦利亞, 喬治·尤金·賴雅, 詹姆斯·道格拉斯·皮普金 申請人:E.R.斯奎布父子公司