一種醚的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了美托洛爾生產(chǎn)中需要的醚類雜質(zhì)對照品的制備方法，屬于制藥【技術(shù)領(lǐng)域】。4-(2-甲氧基乙基)苯酚和環(huán)氧氯丙烷在堿性條件下反應(yīng)，通過控制反應(yīng)條件和后處理方法，能夠獲得高含量的產(chǎn)物，方法簡單，解決了雜質(zhì)對照品的制備問題。
【專利說明】一種醚的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及美托洛爾制備過程中的一種醚類雜質(zhì)對照品的制備方法，屬于制藥技 術(shù)領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 美托洛爾是一種胺基丙醇類選擇性0 -受體阻滯劑，可減弱與生理和心理負(fù)荷有 關(guān)的兒茶酚胺的作用，降低心率、心排出量及血壓；美托洛爾不會妨礙生理性血管擴張。在 臨床中，美托洛爾應(yīng)用廣泛。
[0003] 專利申請CN201010267321等文獻(xiàn)中公開了美托洛爾的制備路線1，其由化合物 (IV)即4_(2_甲氧基乙基）苯酚和環(huán)氧氯丙烷在堿性條件下制備化合物（V)，化合物（V) 再與異丙胺作用得到化合物（VI)即美托洛爾。

【權(quán)利要求】
1. 一種制備化合物（I)的方法，其包括：化合物（IV)與環(huán)氧氯丙烷在堿存在下反應(yīng)， 得到第一混合物；第一混合物與胺試劑反應(yīng)，酸溶液洗滌，得到化合物（I)，
其中，所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉中的一種或多種；所述胺試劑為伯 胺、仲胺、或氨水；所述酸溶液為鹽酸、硫酸、磷酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸中的一種或多種 酸的水溶液。
2. 權(quán)利要求1所述的方法，化合物（IV)與環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)的反應(yīng)溫度為40°C -60°C。
3. 權(quán)利要求1所述的方法，化合物（IV)與環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)的反應(yīng)時間為5小時-10小 時。
4. 權(quán)利要求1所述的方法，環(huán)氧氯丙烷與化合物（IV)的摩爾比為1:0. 4-1:0. 7。
5. 權(quán)利要求2-4任一所述的方法，所述堿為氫氧化鈉，堿與化合物（IV)的摩爾比為 1:0. 4-1:0. 8。
6. 權(quán)利要求1-5任一所述的方法，包括：化合物（IV)與環(huán)氧氯丙烷在堿存在下反應(yīng)， 然后經(jīng)過有機溶劑萃取，堿溶液洗滌，水洗滌，除去溶劑得到第一混合物；第一混合物與胺 試劑在20°C -40°C反應(yīng)15小時-20小時，然后經(jīng)過有機溶劑萃取，酸溶液洗滌，堿溶液洗 滌，水洗滌，除去溶劑，得到化合物（I)。
7. 權(quán)利要求6所述的方法，包括：化合物（IV)與環(huán)氧氯丙烷在水中，在氫氧化鈉存在 下，在40°C -60°C反應(yīng)5小時-10小時；然后經(jīng)過甲苯萃取，堿溶液洗滌，水洗滌，除去溶劑 得到第一混合物；第一混合物與異丙胺在25°C -30°C反應(yīng)15小時-20小時，然后經(jīng)過甲苯 萃取，琥珀酸水溶液洗滌，氫氧化鈉水溶液洗滌，水洗滌，除去溶劑，得到化合物（I)。
8. -種制備化合物（II)的方法，其包括：化合物（V)與異丙胺在20°C-40°C反應(yīng)，然 后經(jīng)過甲苯萃取，水洗滌，酸溶液洗滌，堿溶液洗滌，水洗滌，除去溶劑，得到粗品；粗品用硅 膠進(jìn)行柱層析純化，用乙酸乙酯、正己烷洗脫，得到化合物（II):
所述酸為鹽酸、硫酸、磷酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸中的一種或多種；所述堿為氫氧化 鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉中的一種或多種。
9. 權(quán)利要求8所述的方法，乙酸乙酯和正己烷的體積比為1:6-1:1。
【文檔編號】C07C41/03GK104387241SQ201410499764
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2014年9月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月25日
【發(fā)明者】楊迎賓 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司