一種(3r)-羥基保護(hù)-戊二酸單酯(i)的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種羅素伐他汀中間體（3R）-羥基保護(hù)-戊二酸單酯(I)的制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。該方法以化合物（3R）-羥基-5-炔己腈為原料，經(jīng)腈酯化交換變成（3R）-羥基-5-炔己酸酯再上保護(hù)得（3R）-羥基保護(hù)-5-炔己酸酯，進(jìn)行氧化得（3R）-羥基保化-戊二酸單酯。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比的有益效果是：本發(fā)明與原路線相比路線更短，反應(yīng)條件更溫和，安全性更好，原料易得，工藝更易工業(yè)化。
【專利說明】一種（3R)-羥基保護(hù)-戊二酸單酯（I)的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種降血脂藥HMG抑制劑羅素伐他汀中間體的制備方法，尤其涉及一 種（3R)-羥基?；?戊二酸單酯的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 羅素伐他汀（也稱瑞舒伐他汀，英文名：rosuvastatin)。羅素伐他汀鈣為日本鹽 野義（大阪Shionogi公司）研制開發(fā)，1999年2月在美國(guó)完成了該藥的I期、II期、III期臨 床驗(yàn)證。從其已有的臨床驗(yàn)證結(jié)果和與同類產(chǎn)品的比較兩方面來看，大劑量羅素伐他汀鈣 (80毫克）可降低LDL達(dá)65%，高于阿伐他汀和辛伐他汀，羅素伐他汀鈣不愧被稱為"超級(jí) 他汀"，其降脂效果非常好，是迄今為止已上市的最強(qiáng)效的降脂藥物。未來幾年羅素伐他汀 鈣極有可能改變目前他汀類藥物的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局。該產(chǎn)品分別于2002年7月和2003年8 月通過歐洲藥品委員會(huì)和美國(guó)FDA的審批，相繼在歐洲和美國(guó)上市。
[0003] (3R)-羥基保化-戊二酸單酯是合成（3R) -3-羥基保護(hù)-5-氧代-6-三苯基膦烯 己酸酯重要中間體，（3R)-3-羥基保護(hù)-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸酯可以很容易合成羅 素伐他汀和匹伐他汀。
[0004] 在現(xiàn)有公布的以化合物I的合成主要工藝為：
[0005] 以
[0006]

【權(quán)利要求】
1. 一種（3R)-羥基保護(hù)-戊二酸單酯（I)的制備方法，其特征在于包括以下步驟： 1) 3R)_羥基-5-炔己腈（化合物IV)在酸作用下與醇進(jìn)行酯化反應(yīng)制備生成化合物 III ; 3R)-羥基-5-炔己腈（化合物IV)的結(jié)構(gòu)式為：
化合物III的結(jié)構(gòu)式為：
2) 化合物III與叔丁基二甲基氯化硅在縛酸劑作用下反應(yīng)生成化合物II ; 化合物II的結(jié)構(gòu)式為：
3) 化合物II氧化生成化合物I ; 化合物I的結(jié)構(gòu)式為：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟1)中的酸為濃硫酸或氯化 氫，化合物IV與酸的摩爾比為1:0. 02?1 :0. 2。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟1)中的醇為甲醇、乙醇、異丙 醇或芐醇，化合物IV與醇的摩爾比為1:2?1:20。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟1)的反應(yīng)溫度為40? 100。。。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟2)中的縛酸劑為咪唑或三乙 胺。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟2)中化合物III :叔丁基二 甲基氯娃燒：縛酸劑摩爾比=1:1. 1:1. 1?1. 1:1. 8:2. 0。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟2)中反應(yīng)溫度為5?40°C。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟3)中氧化劑為高錳酸鉀和冰 醋酸混和物，原料：高錳酸鉀：冰醋酸摩爾比=1:1. 5:1. 5?1:3:6。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟3)中反應(yīng)溫度為10?50°C。
【文檔編號(hào)】C07F7/18GK104193776SQ201410419837
【公開日】2014年12月10日 申請(qǐng)日期:2014年8月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月24日
【發(fā)明者】王志華, 林義, 顏劍波, 洪華斌 申請(qǐng)人:浙江新東港藥業(yè)股份有限公司