一種治療肺動脈高壓治療藥物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種治療肺動脈高壓治療藥物的制備方法。具體地，本發(fā)明提供了一種關(guān)鍵中間體式(IV)化合物的制備方法，所述方法利用式(II)化合物和式(III)化合物反應(yīng)，得到式(IV)化合物。該制備方法原料易得，成本低，條件溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種治療肺動脈高壓治療藥物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)藥物合成領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及一種治療肺動脈高壓藥物 N- [6- (2-羥基乙氧基）-5- (2-甲氧基苯氧基）-2-基-嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺的 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] N-[6-(2-羥基乙氧基）-5_ (2-甲氧基苯氧基）-2_基-嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯 磺酰胺，又名為波生坦（Pulmonary arterial hypertension，PAH)，是目前治療肺動脈高壓 的一線藥物，由瑞士 Actelion公司開發(fā)，于2001年經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國上市，成為第一個應(yīng) 用于PHA治療的口服內(nèi)皮素受體雙重抑制劑。
[0003] 波生坦作為非選擇性內(nèi)皮激素受體拮抗劑，與肺血管平滑肌中的內(nèi)皮素受體 A(ETa)及內(nèi)皮素受體B(ETb)結(jié)合，可阻斷內(nèi)皮素（ET-1)介導(dǎo)的血管收縮、增生、纖維化和 致炎作用，使肺血管抗性降低并減弱肺動脈高壓對血管的重塑作用?？诜o藥用于治療休 息或輕微運動時的肺動脈高壓，可有效提高運動耐力和改善血液動力學(xué)指標(biāo)，耐受性較好， 副作用小，可以較好改善PHA患者的臨床癥狀，有效地防止病情的惡化，并提高患者的存活 率。
[0004] 其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：
[0005]
【權(quán)利要求】
1. 一種式（IV)化合物的制備方法，其特征在于，包括步驟：
(1)在惰性溶劑中，用式（II)化合物與式（III)化合物反應(yīng)，得到式（IV)化合物。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步驟（1)在堿催化劑存在下進行； 較佳地，所述的堿催化劑選自下組：甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化 鉀、氫氧化鋰，或其組合；優(yōu)選乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鈉，或其組合。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的惰性溶劑是選自下組的溶劑：甲醇、 乙醇、叔丁醇、異丙醇、正己醇、乙二醇，或其組合；優(yōu)選甲醇、乙醇，或其組合。
4. 一種式（I)化合物的制備方法，包括步驟：
(1) 在惰性溶劑中，用式（II)化合物與式（III)化合物反應(yīng)，得到式（IV)化合物；
(2) 在惰性溶劑中，用式（IV)化合物與氯化試劑反應(yīng)，得到式（V)化合物；
(3) 在惰性溶劑中，用式（VI)化合物和/或式（VI)化合物的金屬胺鹽與式（V)化合物 反應(yīng)，得到式（VII)化合物；
(4)在惰性溶劑中，用式（VII)化合物與乙二醇反應(yīng)，得到式（VII)化合物。
5. 如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述步驟（2)中，所述的氯化試劑選自下組： 氯氣、NCS、氯化亞砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷，或其組合；優(yōu)選五氯化磷。
6. 如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述步驟（2)中，所述的惰性溶劑選自下 組：甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)、乙腈、四氫呋喃、二氯甲燒，或其組合；優(yōu)選甲苯，二甲苯，或其 組合。
7. 如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述的步驟（3)在無機堿存在下進行；較佳 地，所述的無機堿選自下組：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰，或其組合；優(yōu)選氫氧化鈉、氫 氧化鉀，或其組合。
8. 如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，在所述的步驟（3)中，所述的惰性溶劑選 自下組：DMSO、DMF、甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷，或其組合；優(yōu)選為 DMF。
9. 如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述的步驟（4)在無機堿存在下進行；較佳 地，所述的無機堿選自下組：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰，或其組合；優(yōu)選氫氧化鈉，氫 氧化鉀，或其組合。
10. 如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述的步驟（4)中，所述的惰性溶劑選自下 組：DMSO、DMF、甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷，或其組合；優(yōu)選四氫呋 喃。
【文檔編號】C07D239/52GK104193687SQ201410310877
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2014年7月1日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月1日
【發(fā)明者】李新涓子, 李健之, 馬西來, 池王胄, 劉海, 胡旭華, 鄭肖利, 翟志軍, 李建勛 申請人:上海天慈國際藥業(yè)有限公司