專利名稱：治療肺動脈高血壓的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及5-HT2A和5-HT2B受體聯(lián)合阻斷在包括哺乳動物，特別是人類的動物中治療或預(yù)防肺動脈高血壓(PAH)的應(yīng)用，所述阻斷使用各自能夠阻斷一種受體的至少兩種單獨的化合物，或者使用能夠阻斷兩種受體的一種化合物。
背景技術(shù)：
雖然肺動脈因為攜帶從心臟出來的血液而從定義上是動脈，但是其從結(jié)構(gòu)上和功能上都是靜脈。其壁厚度與靜脈的壁厚度相似，而且以低于20mmHg的低壓攜帶去氧血，該壓力顯著低于動脈血壓。
在肺性高血壓中，肺動脈中的血壓通常在靜止時超過25mmHg，在運動時超過 30mmHg。這主要是因為肺動脈的血管收縮。持續(xù)升高的肺血管收縮和對血流的阻力導(dǎo)致肺動脈壁加厚，這保持了高血壓。這種病癥稱為肺動脈高血壓或PAH。在PAH中，肺動脈表現(xiàn)出中層肥大、內(nèi)膜纖維化和叢狀損傷。針對阻力升高的泵血導(dǎo)致在兩到三年內(nèi)右心衰竭和死亡。
存在兩種普通類型的肺動脈高血壓具有非常高肺壓力( 80/50)的與肺動脈增厚相關(guān)的自發(fā)或原發(fā)性肺動脈高血壓；和特征為中等肺壓力( 50/30)的繼發(fā)性或缺氧性肺動脈高血壓。
5-羥色胺(5-羥基色胺，5-HT)似乎參與肺動脈壓(PAH)升高的病因中，這包括肺動脈高血壓的引發(fā)和部分維持。此結(jié)論得到下列證據(jù)的支持 1.過表達(dá)5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白基因的小鼠產(chǎn)生自發(fā)和進(jìn)行性的肺動脈高血壓。
2. 5-HT引起肺動脈的收縮。
3. 5-HT2A受體在心肌細(xì)胞中的營養(yǎng)作用和酮色林(一種5-HT2A 5_羥色胺阻斷劑) 在心臟肥大中的有益效果。甚至由異丙腎上腺素(一種β-腎上腺素能受體激動劑)引起的心臟肥大也需要5-ΗΤ2Α受體的激活。
4.右芬氟拉明在引起肺性高血壓中的效果由5-ΗΤ2Β受體介導(dǎo)。
5.缺氧誘導(dǎo)的血漿5-羥色胺升高可能通過5-ΗΤ2Β受體的刺激介導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)的肺性高血壓。
6.在肺性高血壓動物和病人中，全肺阻力與血漿5-羥色胺水平相關(guān)。
7.缺氧誘導(dǎo)的血管增生需要5-ΗΤ2Α受體活性。
8.在PAH患者的肺動脈中缺乏一氧化氮(NO)。NO似乎是血管舒張的最終共用介質(zhì)。5-羥色胺降低了血管平滑肌細(xì)胞中的一氧化氮水平。
9.肺缺氧導(dǎo)致紅細(xì)胞鐮狀化、增加了血管粘連和從血小板中釋放5-羥色胺，這些經(jīng)常導(dǎo)致PAH。
5-HT2B受體引起的5-羥色胺的血管收縮效果似乎是該疾病的誘因，其可通過 5-HT2B拮抗劑來預(yù)防。5-HT水平在PAH患者中升高10-30倍，5_HT2B受體數(shù)量在PAH患者的肺動脈中升高約3. 5倍。
慢性PAH通過小肺動脈和小動脈的壁結(jié)構(gòu)中物理的和固定的改變而得以部分維持。被誘導(dǎo)來經(jīng)受升高的壓力的這些改變包括血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞增殖、中層大部分平滑肌細(xì)胞增厚、新生內(nèi)膜形成和后續(xù)的血管管腔的消除。這些效果看起來是由5-HT2A受體介導(dǎo)的。
因此，看來5-羥色胺既通過血管收縮參與PAH的起始(5-HT2B受體)，又通過動脈壁的增厚參與PAH的維持(5-HT2A受體)。
為了保證PAH的預(yù)防和治療，5-HT2A和5_HT2B受體都需要阻斷。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)某些方面，本發(fā)明涉及通過5-HT2A和5-HT2B聯(lián)合受體阻斷來預(yù)防和/或治療肺動脈高血壓，所述阻斷通過給藥治療有效量的作為5-HT2A和5-HT2B受體共同拮抗劑的一種化合物來實現(xiàn)，或通過給藥治療有效量的這兩種化合物的組合來實現(xiàn)相同目的。
本發(fā)明的另一方面涉及通過給藥治療有效量的S-2' -[2-(1-甲基-2-哌啶基)乙基]肉桂基?；桨?S-2' -[2-(l-methyl-2-piperidyl)ethyl]cinnamanilide) (S-MPEC)(艾夫色林)或其可藥用的酸鹽來預(yù)防和/或治療肺動脈高血壓。


圖1為說明口服給藥艾夫色林對急性缺氧誘導(dǎo)的肺性高血壓效果的圖。
圖2為說明口服給藥艾夫色林對急性缺氧誘導(dǎo)的全身性低血壓效果的圖。
具體實施例方式一般來講，本發(fā)明涉及預(yù)防和/或治療動物或人體的PAH的方法。
具體而言，本發(fā)明涉及對肺動脈高血壓的預(yù)防和/或治療，其通過對通常包括哺乳動物且特別是人類的動物給藥治療有效量的化合物來治療或預(yù)防和/或治療肺動脈高血壓(PAH)，所述化合物是5-HT2A和5-HT2B受體共同的拮抗劑。
本發(fā)明的另一方面涉及給藥至少兩種單獨的化合物來治療和/或預(yù)防包括哺乳動物特別是人類的動物中的肺動脈高血壓(PAH)，所述化合物一種是5-HT2A受體拮抗劑，另一種是5-HT2B受體拮抗劑。
美國專利5，780，487中公開的艾夫色林，S-2' -[2_(1_甲基_2_哌啶基)乙基] 肉桂基?；桨?S-MPEC)，是5-HT2A和5-HT2B受體共同的拮抗劑，而且可以對動物給藥以預(yù)防和/或治療肺動脈高血壓(PAH)，所述動物通常包括哺乳動物，特別是人類。
該方法包括對具有發(fā)展PAH風(fēng)險的這樣的動物或哺乳動物，特別是人類給藥有效量的5-HT2A* 5-HT2B受體拮抗劑，例如S-2' -[2-(1-甲基_2_哌啶基)乙基]肉桂基酰基苯胺(S-MPEC)，或其可藥用的酸鹽。
S-2' -[2-(1-甲基-2-哌啶基)乙基]肉桂基?；桨坊蚱渌猁}以合理的劑量范圍專一地阻斷5-HT2A和5-HT2B受體。其相對安全，而且對其他受體具有最小活性，從而具有最小的副作用。其是可口服生物利用的，而且具有可接受的半衰期。
如下所述，測量了 S-2' -[2-(1-甲基-2-哌啶基)乙基]肉桂基?；桨穼毙匀毖跽T導(dǎo)的肺性高血壓的效果，且確定艾夫色林部分抑制成年大鼠中的急性缺氧誘導(dǎo)的肺性高血壓。這些結(jié)果支持了 S-2' -[2-(1-甲基-2-哌啶基)乙基]肉桂基?；桨坊蚱淇伤幱玫柠}能夠用于治療和/或預(yù)防PAH的結(jié)論。
5-!11^和5-!11^受體聯(lián)合拮抗劑可以游離形式使用，或作為一般水溶性無毒可藥用加成鹽使用，例如堿性或酸性加成鹽，例如相對無毒的有機或無機酸的酸加成鹽，這些酸例如硫酸、磺酸、磷酸、膦酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、氨基磺酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、 乙酸、乳酸、琥珀酸、蘋果酸、粘酸、酒石酸、檸檬酸、葡萄糖酸、苯甲酸、肉桂酸、羥乙基磺酸等。
單獨的5-HT2A* 5_!11^受體拮抗劑也可以游離形式使用，或作為如上所述的一般水溶性無毒可藥用酸或堿加成鹽使用。
用于治療或預(yù)防PAH的藥物組合物可以為一般使用的形式，且可經(jīng)口服；經(jīng)胃腸外，經(jīng)靜脈、皮下或肌內(nèi)注射；或經(jīng)吸入療法；或透皮施用。
當(dāng)使用多種5-HT受體拮抗劑時，其可以一起給藥、連續(xù)給藥或以其他得到所需結(jié)果的形式給藥。它們可以相同或不同的方式給藥，和/或以相同或不同的適宜劑型給藥。
例如，可以制備包含5-HT2A*5-HT2B受體聯(lián)合拮抗劑或其可藥用酸鹽的組合物，并以任何適宜固體或液體形式使用，例如粉末、糊劑、片劑、膠囊、錠劑、凝膠、咀嚼膠、溶液、懸浮液、乳狀液、氣霧劑、糖漿劑、酏劑、含水或含油懸浮液、乳狀液或溶液或氣霧劑。
適當(dāng)?shù)?，本發(fā)明的組合物包括充足的活性物質(zhì)，以提供每公斤體重0. 05-100mg的劑量，更優(yōu)選0.2-60mg/公斤體重。這些組合物可每天施用1-3次，或按需施用，直至要治療的癥狀或病癥減退或得到矯正。
對于特定的患者、組合物和給藥方式，可以改變本發(fā)明的藥物組合物中活性成分的實際劑量水平，以得到有效達(dá)到所需治療響應(yīng)的活性成分的量，而不會對患者產(chǎn)生毒性或?qū)е虏荒芙邮艿母弊饔谩?br> 這些組合物可包含小于至超過99%范圍量的活性成分，剩余部分為可藥用的固體或液體載體，此載體可包含其他常規(guī)賦形劑?！翱伤幱谩笔侵篙d體、稀釋劑、賦形劑和/ 或鹽必須與該配方的其他成分相容，而且不會對其接受者有害。這種載體和賦形劑的實例包括填充劑；粘結(jié)劑；香料；甜味劑；增量和著色劑；抗氧化劑；陰離子、非離子、陽離子、兩性離子和兩性表面活性劑；沉淀(subsing)、分散和乳化劑；緩沖和pH調(diào)節(jié)劑；水和有機溶劑；濕潤劑；增稠劑；防腐劑；穩(wěn)定劑；脫模劑；崩解劑；抗崩解劑；潤滑劑等。常規(guī)可藥用載體和賦形劑的實例在現(xiàn)有技術(shù)中公開了很多，包括在美國專利第4，515，772號(Parran等， Proctor&Gamble)、美國專利第 4，966，777 號(Gaffar 等，Colgate-Palmolive 公司)和美國專利第4，728，512號(Mehta等，美國家庭用品公司)中的討論，這些討論通過引用合并于此。
下列實施例僅為本發(fā)明某些優(yōu)選實施方式的說明。除非另外說明，說明書和所附權(quán)利要求書中引用的全部份和比例都是以重量計，溫度都是攝氏度。
實施例 MPEC對大鼠急性缺氧誘導(dǎo)的肺性高血壓的效果。
方法 肺和全身動脈壓的測量 從Charles River Breeding實驗室(馬薩諸塞州威爾明頓)獲取9-10周齡的雄性斯普拉格-道利大鼠(SD大鼠)。用閉胸技術(shù)進(jìn)行肺動脈壓的測量(1-4)。在氯胺酮 (80mg/kg)和賽拉嗪(5mg/kg)麻醉下，在頸外靜脈近端右側(cè)形成穿過的小橫向切口。插管器為鈍圓的7. 5cm、19號針頭，其尖端向上彎30度。充滿肝素鹽水溶液的硅橡膠導(dǎo)管穿過插管器，并通過一個25號的鈍圓針頭連接到壓力傳感器(CP-01型，Century Technology, Inglewood, CA)上，該壓力傳感器連接到多導(dǎo)生理記錄儀(7型，Grass Instruments, QUincy，MA)上。插管器放到右心室腔之后，尖端指向前部。然后將導(dǎo)管引入肺動脈中。用壓力示蹤法確定導(dǎo)管位置。插管器從導(dǎo)管滑出，并在記錄到典型的肺動脈壓力之后移除。用籃狀編織縫線將導(dǎo)管固定到靜脈和周圍組織遠(yuǎn)側(cè)，并用一個環(huán)連接到聚乙烯管(PE-10融合PE-20)。PE-20管用不銹鋼線(直徑0. 018英寸)在頸后取出(直徑0. 018英寸)。對于全身性動脈壓測量，將動脈套管(PE-10融合PE-50)插入到股動脈中，導(dǎo)引進(jìn)入背側(cè)動脈，PE-50管也在頸后取出。導(dǎo)管插入術(shù)之后一天，通過肺和股骨動脈導(dǎo)管，經(jīng)由連接到多導(dǎo)生理記錄儀上的傳感器記錄平均肺動脈壓(MPAP)、全身平均動脈血壓(MSAP)。
測試大鼠對急性缺氧暴露反應(yīng)的當(dāng)天，在從清醒無拘束大鼠獲得穩(wěn)定MSAP和 MPAP后，將艾夫色林(3和10mg/kg，溶于pH 5. 5的0. 9%鹽水中，或3%的阿拉伯樹膠中) 或載體在暴露至常壓性低氧(10%02，1個大氣壓)前45分鐘時口服給藥。在結(jié)束MPAP和 MSAP測量結(jié)束前，將大鼠保持缺氧90分鐘，然后回到含氧量正常環(huán)境(室內(nèi)空氣)15分鐘。
缺氧腔室和暴露 在330升的聚甲基丙烯酸甲酯手套箱((Manostat，Brookyln, NY) (1-4)中將大鼠暴露于缺氧環(huán)境。缺氧暴露(10.0士0.5% O2)通過從液氮貯器間歇加入隊(Southern Welding, Birmingham, AL)到該腔室中來實現(xiàn)，其氣流用由S3-A O2分析儀(Applied Electrochemistry, Sunnyvale, CA)的記錄儀輸出信號通過控制電路(model 371-K, LFE, Clinton, ΜΑ)控制的電磁閥調(diào)節(jié)。用鋇石灰CO2洗滌器(Allied Health Care Products, St. Louis, M0)將CO2濃度保持在< 0.2%。用無水CaSO4將腔室內(nèi)的相對濕度保持在 <70%。用硼酸保持腔室內(nèi)的NHyK平在最小值。允許動物享用標(biāo)準(zhǔn)實驗室食物和隨意的自來水。
艾夫色林部分抑制成年大鼠的急性缺氧誘導(dǎo)的肺性高血壓。在口服3-10mg/kg范圍內(nèi)，沒有劑量依賴的反應(yīng)。
本發(fā)明已經(jīng)公開了某些優(yōu)選的實施方式，應(yīng)理解對于本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯的其改良和改變也應(yīng)包括在本申請的精神和權(quán)限以及所附權(quán)利要求范圍內(nèi)。
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權(quán)利要求
1.治療有效劑量的5-HT2A和5-HT2B受體聯(lián)合拮抗劑在治療肺動脈高血壓中的應(yīng)用。
2.治療有效劑量的5-HT2A和5-HT2B受體聯(lián)合拮抗劑在預(yù)防肺動脈高血壓中的應(yīng)用。
3.如權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其中所述5-HT2A*5-HT2B受體聯(lián)合拮抗劑為 S-2’ -[2-(1-甲基-2-哌啶基)乙基]肉桂基?；桨?S-MPEC)或其可藥用的鹽。
4.如前述權(quán)利要求中任一項所述的應(yīng)用，其中所述5-HT2A和5-HT2B受體聯(lián)合拮抗劑經(jīng)口服、經(jīng)胃腸外、經(jīng)靜脈內(nèi)、經(jīng)皮下、經(jīng)肌內(nèi)、經(jīng)透皮或經(jīng)吸入給藥。
5.如前述權(quán)利要求中任一項所述的應(yīng)用，其中所述劑量為每公斤體重0.05-100mg。
6.一種治療或預(yù)防肺動脈高血壓的藥物，包括5-HT2A和5-HT2B受體聯(lián)合拮抗劑。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物，其中所述5-HT2A和5-HT2B受體聯(lián)合拮抗劑為 S’ -[2-(1-甲基-2-哌啶基)乙基]肉桂基酰基苯胺(S-MPEC)或其可藥用的鹽。
8.—種5-HT2A和5-HT2B受體聯(lián)合拮抗劑，以治療有效劑量用于預(yù)防肺動脈高血壓。
9.一種5-HT2A和5-HT2B受體聯(lián)合拮抗劑，以治療有效劑量用于治療肺動脈高血壓。
10.如權(quán)利要求8或9所述的5-HT2A和5-HT2B受體聯(lián)合拮抗劑，其中所述5_HT2A和 5-HT2B受體聯(lián)合拮抗劑為S’ -[2-(1-甲基-2-哌啶基)乙基]肉桂基酰基苯胺(S-MPEC) 或其可藥用的鹽。
全文摘要
哺乳動物的肺動脈高血壓可以用5-HT2A和5-HT2B受體聯(lián)合拮抗劑來預(yù)防或治療。該拮抗劑可以單一化合物或以兩種分離的化合物存在。
文檔編號A61P9/12GK102186482SQ200980141473
公開日2011年9月14日 申請日期2009年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月22日
發(fā)明者莫赫·薩米爾·阿姆 申請人:薩姆阿穆爾公司