一種胞磷膽堿鈉的制備方法
【專利摘要】一種胞磷膽堿鈉的制備方法，向氯化磷酸膽堿鈣鹽水溶液中加入草酸，除去沉淀和水之后，在固體光氣作用下，與胞苷酸反應(yīng)，然后通過重結(jié)晶方法純化胞磷膽堿鈉。
【專利說明】一種胞磷膽堿鈉的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種制備化合物胞磷膽堿鈉的方法，屬于生物制藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]胞磷膽堿鈉，又稱胞二磷膽堿鈉，是腦代謝激活劑，作為內(nèi)源性合成磷脂酰膽堿的中間體可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞膜磷酯的合成，磷脂也是構(gòu)建生物膜的重要成分。
[0003]中樞神經(jīng)損傷后，胞磷膽堿鈉參與修復(fù)和再生，起神經(jīng)保護(hù)作用；在神經(jīng)介質(zhì)的轉(zhuǎn)移和生物電的傳導(dǎo)中也起重要作用。胞磷膽堿鈉在臨床上主要用于頭部外傷及腦術(shù)后伴有意識障礙、腦梗塞急性意識障礙、促進(jìn)腦卒中偏癱患者上肢功能恢復(fù)及急性胰腺炎等病癥，對急性中風(fēng)、外科手術(shù)后引起的神經(jīng)損傷、意識障礙，對帕金森綜合癥、癡呆癥、青光眼等有明顯的臨床治療效果。
[0004]胞磷膽堿鈉為目前臨床用量最大的神經(jīng)激活劑，具有以下臨床用途:
(1)降低腦血管阻力，增加腦血流，促進(jìn)腦物質(zhì)代謝，改善腦循環(huán)；
(2)增強(qiáng)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的機(jī)能，增強(qiáng)錐體系統(tǒng)機(jī)能，改善運(yùn)動麻痹，促進(jìn)卵磷脂合成，改善腦代謝，可與腦多肽合用，對改善腦功能有協(xié)同作用；
(3)主要適應(yīng)癥為急性顱腦外科及腦手術(shù)后意識障礙； (4)臨床上還用于其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性損傷引起的功能和意識障礙、震顫麻痹、耳鳴和神經(jīng)性耳聾、安眠藥中毒等；
(5)近年臨床上廣泛用于缺血性腦中風(fēng)、腦動脈硬化、多梗塞性癡呆、老年癡呆癥、小兒病毒性腦炎等。
1956年Geiger在動物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)胞磷膽堿鈉能使腦損傷恢復(fù):1957年Kennedy的研究證實(shí)其在腦磷脂質(zhì)的合成中至關(guān)重要，1961年日本武田制藥公司開發(fā)生產(chǎn)出胞磷膽堿鈉，并于1988年在我國注冊。胞磷膽堿鈉原料藥已被中國藥典2010版收載，目前國內(nèi)已有多家藥廠生產(chǎn)上市，并有3家進(jìn)口:日本協(xié)和、武田、意大利Pr0.B1.Sint公司。目前，臨床上使用以胞磷膽堿鈉注射劑為主，口服制劑有胞磷膽堿鈉口服液和胞磷膽堿鈉膠囊。
目前制備胞磷膽堿鈉的方法有:
①化學(xué)合成，利用CMP(5'-胞苷酸)和磷酸膽堿作為反應(yīng)物，對-甲苯磺酰氯作為縮合劑，在N-二甲基甲酰胺存在下進(jìn)行縮合制備，用717(C1_)型陰離子交換柱和711 (Cl-)型濃縮柱分離液酒精沉淀制備胞磷膽堿鈉，其缺點(diǎn)是難與縮合劑分離，產(chǎn)品不適合藥用；
②酶促合成，抽提細(xì)胞液用胞苷三磷酸(CTP)和磷酸膽堿生物合成胞磷膽堿鈉，酶和細(xì)胞抽提液合成需要底物CTP，合成價(jià)格高；
③游離細(xì)胞和酵母無細(xì)胞抽提液合成胞磷膽堿鈉，游離酵母合成需要大量酵母，且只能一次性使用，具有很多缺點(diǎn)。
[0005]所以，有必要尋找成本更低、操作工藝更簡單的胞磷膽堿鈉的制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0006]本發(fā)明的目的在于提供一種胞磷膽堿鈉的制備方法，該方法以上述路線①化學(xué)合成(Chem Phem.Bull 19 (5) 1011-1016 [1971])為基礎(chǔ)，對其工藝進(jìn)行優(yōu)化，具有操作簡單、收率高、產(chǎn)品純度高的特點(diǎn)。
[0007]本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn):
1)將I當(dāng)量的氯化磷酸膽堿鈣鹽投入反應(yīng)容器內(nèi)，加水升溫至30-50°C，攪拌溶解，加入1-1.5當(dāng)量的草酸，析出白色沉淀，保溫?cái)嚢?.5小時，冷卻后濾去沉淀，濾液抽入帶分水器的蒸餾容器，加入少量苯，減壓蒸餾除去水分和苯，在剩余粘稠物中加入四氫呋喃溶解，得中間料液I ;
2)在干燥反應(yīng)釜中加入四氫呋喃溶解的0.6-1.2當(dāng)量的光氣、0.3-0.6當(dāng)量的雙光氣或者0.2-0.4當(dāng)量的固體光氣，加入催化量的DMF，室溫下攪拌，滴入中間料液1，反應(yīng)0.5小時，再加入0.5-0.8當(dāng)量的胞苷酸，在室溫下攪拌反應(yīng)5小時，加水中止反應(yīng)，減壓回收四氫呋喃；
3)向步驟2)的殘留物中，加入熱的氫氧化鈉水溶液，升溫至60-80°C溶解，加入活性炭攪拌30min脫色后，過濾，濾液加入體積為濾液4_8倍的C1-3醇類，攪拌冷卻至0°C，使固體全部析出，離心得產(chǎn)品粗品，含量3 80 % ；
4)將所得產(chǎn)品粗品溶于80°C的氫氧化鈉水溶液中，加入體積為濾液4-8倍的乙醇，攪拌冷卻至0°C靜置8-16h，進(jìn)行重結(jié)晶，重結(jié)晶精制后的產(chǎn)品含量3 95 % ；
所述當(dāng)量為摩爾當(dāng)量。
[0008]優(yōu)選地，步驟I) 加水溶解氯化磷酸膽堿鈣鹽時，可直接使用熱水，在劇烈攪拌下溶解，盡量減少水的用量。
[0009]優(yōu)選地，步驟2)中優(yōu)選使用固體光氣，其用量為0.2-0.3當(dāng)量。
[0010]優(yōu)選地，步驟2)中可以加入碳酸鈉或者三乙胺作為縛酸劑。
[0011]優(yōu)選地，步驟3)加熱溶解時溫度不超過使用的醇沸點(diǎn)，活性炭脫色過濾后，降溫和加入醇可以同時進(jìn)行。
[0012]優(yōu)選地,步驟3)中使用的醇為乙醇,氫氧化鈉水溶液濃度為20-30%,溶解殘留物后溶液pH應(yīng)當(dāng)大于12。
[0013]優(yōu)選地，所述氫氧化鈉水溶液為稀溶液，溶解后pH在11-13之間。
[0014]優(yōu)選地，如有獲得更高純度產(chǎn)品的需要，可以反復(fù)進(jìn)行步驟4)操作。
[0015]優(yōu)選地，可以通過換熱裝置，用步驟3)和4)降溫結(jié)晶時的廢熱預(yù)熱步驟I)中使用的水和步驟3)和4)使用的氫氧化鈉水溶液。
[0016]本發(fā)明技術(shù)方案的突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步主要體現(xiàn)在:
1.本發(fā)明大幅降低了成本，對甲苯磺酰氯3045.0元/2.5kg，固體光氣市售產(chǎn)品多為25kg包裝，折合2.5kg僅700-800元，考慮二者在反應(yīng)中的用量，使用固體光氣的成本僅為對甲苯磺酰氯的約10%。
[0017]2.由于固體光氣反應(yīng)后加水即容易除去，因此后處理操作工藝簡單，僅需要過濾結(jié)晶即可獲得產(chǎn)品，避免使用交換樹脂。
[0018]3.本發(fā)明溶劑和廢熱都考慮了循環(huán)利用，因此更環(huán)保，經(jīng)濟(jì)效益也更好。
[0019]表1原料規(guī)格和配比
【權(quán)利要求】
1.一種胞磷膽堿鈉的制備方法，其特征在于:所述方法包括以下步驟: 1)將I當(dāng)量的氯化磷酸膽堿鈣鹽投入反應(yīng)容器內(nèi)，加水升溫至30-50°C，攪拌溶解，加入1-1.5當(dāng)量的草酸，析出白色沉淀，保溫?cái)嚢?.5小時，冷卻后濾去沉淀，濾液抽入帶分水器的蒸餾容器，加入少量苯，減壓蒸餾除去水分和苯，在剩余粘稠物中加入四氫呋喃溶解，得中間料液I ; 2)在干燥反應(yīng)釜中加入四氫呋喃溶解的0.6-1.2當(dāng)量的光氣、0.3-0.6當(dāng)量的雙光氣或者0.2-0.4當(dāng)量的固體光氣，加入催化量的DMF，室溫下攪拌，滴入中間料液1，反應(yīng)0.5小時，再加入0.5-0.8當(dāng)量的胞苷酸，在室溫下攪拌反應(yīng)5小時，加水中止反應(yīng)，減壓回收四氫呋喃； 3)向步驟2)的殘留物中，加入熱的氫氧化鈉水溶液，升溫至60-80°C溶解，加入活性炭攪拌30min脫色后，過濾，濾液加入體積為濾液4_8倍的C1-3醇類，攪拌冷卻至0°C，使固體全部析出，離心得產(chǎn)品粗品，含量3 80 % ； 4)將所得產(chǎn)品粗品溶于80°C的氫氧化鈉水溶液中，加入體積為濾液4-8倍的乙醇，攪拌冷卻至0°C靜置8-16h，進(jìn)行重結(jié)晶，重結(jié)晶精制后的產(chǎn)品含量3 95 % ； 所述當(dāng)量為摩爾當(dāng)量。
2.如權(quán)利要求1所述的一種胞磷膽堿鈉的制備方法，其特征在于:步驟I)加水溶解氯化磷酸膽堿鈣鹽時，可直接使用熱水，在劇烈攪拌下溶解，盡量減少水的用量。
3.如權(quán)利要求1所述的一種胞磷膽堿鈉的制備方法，其特征在于:步驟2)中優(yōu)選使用固體光氣，其用量為0.2-0.3當(dāng)量。
4.如權(quán)利要求1所述的一種胞磷膽堿鈉的制備方法，其特征在于:步驟2)中可以加入碳酸鈉或者三乙胺作為縛酸劑。
5.如權(quán)利要求1所述的一種胞磷膽堿鈉的制備方法，其特征在于:步驟3)加熱溶解時溫度不超過使用的醇沸點(diǎn)，活性炭脫色過濾后，降溫和加入醇可以同時進(jìn)行。
6.如權(quán)利要求5所述的一種胞磷膽堿鈉的制備方法，其特征在于:步驟3)中使用的醇為乙醇，氫氧化鈉水溶液濃度為20-30%，溶解殘留物后溶液pH應(yīng)當(dāng)大于12。
7.如權(quán)利要求1所述的一種胞磷膽堿鈉的制備方法，其特征在于:所述氫氧化鈉水溶液為稀溶液，溶解后pH在11-13之間。
8.如權(quán)利要求1所述的一種胞磷膽堿鈉的制備方法，其特征在于:如有獲得更高純度產(chǎn)品的需要，可以反復(fù)進(jìn)行步驟4)操作。
9.如權(quán)利要求1所述的一種胞磷膽堿鈉的制備方法，其特征在于:可以通過換熱裝置，用步驟3)和4)降溫結(jié)晶時的廢熱預(yù)熱步驟I)中使用的水和步驟3)和4)使用的氫氧化鈉水溶液。
10.一種胞磷膽堿鈉粗品的純化方法，其特征在于:按照以下步驟進(jìn)行一次或多次重結(jié)晶:將胞磷膽堿鈉產(chǎn)品粗品溶于80°C的氫氧化鈉水溶液中，加入體積為濾液4-8倍的乙醇，攪拌冷卻至0°C靜置8-16h，獲得沉淀。
【文檔編號】C07H1/02GK104031105SQ201410250694
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2014年6月6日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月6日
【發(fā)明者】王大沖, 王建, 蔣叔霏 申請人:浙江天冉藥物研究有限公司