一種注射用胞磷膽堿鈉凍干制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體地說是一種注射用胞磷膽堿鈉凍干制劑及其制備 方法。 背景領域
[0002] 胞磷膽堿鈉注射液主要成分為胞磷膽堿鈉，化學名稱為膽堿胞嘧啶核苷二磷酸酯 的單鈉鹽。胞磷膽堿鈉為核苷衍生物，因其能降低腦血管阻力，增加腦血流而促進腦物質代 謝，改善腦循環(huán)，臨床上用于治療急性顱腦外傷和腦手術后引起的意識障礙。胞磷膽堿鈉為 胞核苷酸的衍生物，是卵磷脂合成中必須的輔酶，有增強與意識有關的腦干網(wǎng)狀結構功能， 對錐體束起興奮作用，促使受損細胞能得以恢復，還能增強腦血管的張力，和增強腦血流 量，增強細胞膜的功能，改善腦代謝。臨床上主要用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性損傷引起的功能和 意識障礙。對急性中風、外科手術后引起的神經(jīng)損傷、意識障礙，對帕金森綜合癥、癡呆癥、 青光眼等有明顯的治療作用。
[0003] 目前，胞磷膽堿鈉注射液有靜脈注射液、凍干粉針劑等多種制劑。中國生化藥物雜 志2002年第23卷第4期中《注射用胞磷膽堿鈉與胞磷膽堿鈉注射液的穩(wěn)定性考察》研宄 報道胞磷膽堿鈉凍干粉針劑的穩(wěn)定性優(yōu)于胞磷膽堿鈉注射液。
[0004] 但是，現(xiàn)有技術中，胞磷膽堿鈉凍干粉針劑還存在缺陷。如專利CN102462659A公 開的專利中提到胞磷膽堿鈉吸水性強，制成凍干劑后其水分不能保證，從而引起其被氧化、 變質。專利CN02135377. 8公開的專利中提到的胞磷膽堿鈉小針劑在臨床使用中存在缺陷， 如容易發(fā)生配伍禁忌等。《胞磷膽堿鈉注射液制備工藝的改進》（中國生化醫(yī)藥雜志2004 年第25卷第6期）中提到：二次吸附工藝來控制胞磷膽堿鈉注射液的熱源，配液時煮沸的 配制工藝，并作穩(wěn)定性考察外觀、含量、pH值、澄明度都合格。但事實上沸水或高溫的水（CN 102462659B)配料引起產(chǎn)品的不穩(wěn)定，且增加有關物質；二次吸附工藝理論上成立，從實 際制作來說不可取，因為處方中沒有任何輔料，〇. 1 %的活性炭二次吸附會使藥液含量減低 6-10 %，如果為使含量達標，必然要加大投藥量，因此增加了生產(chǎn)成本。CN102462659B中還 指出高溫可以導致產(chǎn)品的有關物質增加，不溶性微粒增加，從而增加胞磷膽堿鈉注射液的 不良反應。

【發(fā)明內容】
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[0005] 本發(fā)明的目的是為克服現(xiàn)有技術的不足之處，提供一種質量好、成本低的胞磷膽 堿鈉凍干粉針劑，同時提供其制備方法。
[0006] 本發(fā)明的目的是通過如下技術方案得以實現(xiàn)的，一種胞磷膽堿鈉凍干粉針劑，其 組分有且僅有胞磷膽堿鈉。
[0007] 本發(fā)明提供了上述胞磷膽堿鈉凍干粉針劑的制備方法：將胞磷膽堿鈉用注射用水 配成0. 2?0. 5g/ml濃度的胞磷膽堿鈉溶液，調節(jié)pH至6. 8?7. 2后，依次經(jīng)0. 45ym、 0. 22ym微孔濾膜過濾，灌裝于西林瓶中，冷凍干燥后關閉真空系統(tǒng)，充入氮氣使氣壓在 8?12min內升至1個大氣壓，然后壓膠塞即得。
[0008] 其中，冷凍干燥分以下三個階段進行：
[0009] 1)預凍階段：將灌裝胞磷膽堿鈉溶液后的西林瓶半壓塞，置于凍干機箱內預凍， 預凍溫度為_40°C?-45°C，保溫4-5小時后，進入升華干燥階段；
[0010] 2)升華干燥階段：將溫度升至-10°c?-15°c，真空度保持0?15mbar?0?25mbar， 保溫13?19小時后進入再干燥階段；
[0011] 3)再干燥階段：將溫度升至25°C?30°C，再干燥時間為17?23小時。
[0012] 胞磷膽堿鈉溶液的裝樣量為lmL?2mL。
[0013] 調節(jié)溶液pH優(yōu)選采用氫氧化鈉溶液。
[0014] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：
[0015] 1)胞磷膽堿鈉作為唯一成分做成凍干粉針，減少了輔料的加入，輔料的減少為生 產(chǎn)的操作提供方便，提升了藥物純度和用藥安全性，為臨床安全性提供了更加可靠的保障。
[0016] 2)本發(fā)明所得胞磷膽堿鈉凍干粉針劑，外形良好，無粉體散射，復溶效果良好，符 合我國藥典規(guī)定標準。
[0017] 3)加速試驗表明本發(fā)明所得胞磷膽堿鈉凍干粉針劑主藥純度高，不易吸潮，質量 穩(wěn)定。
[0018] 4)本發(fā)明所得胞磷膽堿鈉凍干粉針劑的制備中常溫溶藥，克服了現(xiàn)有技術中的高 溫溶解所帶來的產(chǎn)品的有關物質增加，不溶性微粒增加，從而增加胞磷膽堿鈉注射液的不 良反應。
[0019]5)本發(fā)明所得胞磷膽堿鈉凍干粉針劑的制備工藝縮短了生產(chǎn)工藝步驟，操作簡單 易控，降低了生產(chǎn)過程中風險的引入。
【具體實施方式】：
[0020] 下面通過具體的實施例來說明本發(fā)明，在以下的實施例中，未詳細描述的各種過 程與方法是本領域中公知的常規(guī)方法。應該正確理解的是：本發(fā)明的實施例是為了說明本 發(fā)明而做出，而不是對本發(fā)明的限制，所以在本發(fā)明的方法前提下對本發(fā)明的簡單改造也 屬于本發(fā)明的保護范圍。
[0021] 實施例1
[0022] 處方：
[0023] 胞磷膽堿鈉500g
[0024] 注射用水加至2000ml
[0025] 共制成 2000支
[0026] 制備工藝：
[0027] 將處方量的胞磷膽堿鈉用注射用水配成0. 25g/ml濃度的胞磷膽堿鈉溶液，用8% 的氫氧化鈉溶液調節(jié)溶液pH至7. 0,依次經(jīng)0. 45ym、0. 22ym微孔濾膜過濾，灌裝于西林瓶 中，冷凍干燥后關閉真空系統(tǒng)，充入氮氣使氣壓升至1個大氣壓，升壓用時15min，然后壓膠 塞即得胞磷膽堿鈉凍干制劑，該制劑為白色、飽滿、潔白、均勾、疏松多孔的塊狀物固體。其 中，冷凍干燥分以下三個階段進行：
[0028] 1)預凍階段：將灌裝胞磷膽堿鈉溶液后的西林瓶半壓塞，置于凍干機箱內預凍， 預凍溫度為-40°C，保溫5小時后，進入升華干燥階段；
[0029] 2)升華干燥階段：將溫度升至-10°C，真空度保持0. 25mbar，保溫13小時后進入 再干燥階段；
[0030] 3)再干燥階段：將溫度升至30°C，再干燥時間為17小時。
[0031] 實施案例2:
[0032]處方：
[0033] 胞磷膽堿鈉500g
[0034] 注射用水加至2000ml
[0035] 共制成1000支
[0036] 制備工藝：
[0037] 將處方量的胞磷膽堿鈉用注射用水配成0. 25g/ml濃度的胞磷膽堿鈉溶液，用8% 的氫氧化鈉溶液調節(jié)溶液pH至7. 1，依次經(jīng)0. 45ym、0. 22ym微孔濾膜過濾，灌裝于西林瓶 中，冷凍干燥后關閉真空系統(tǒng)，充入氮氣使氣壓升至1個大氣壓，升壓用時12min，然后壓膠 塞即得胞磷膽堿鈉凍干制劑，該制劑為白色、飽滿、潔白、均勻、疏松多孔的塊狀物固體。
[0038] 其中，冷凍干燥分以下三個階段進行：
[0039] 1)預凍階段：將灌裝胞磷膽堿鈉溶液后的西林瓶半壓塞，置于凍干機箱內預凍， 預凍溫度為_42°C，保溫4小時后，進入升華干燥階段；
[0040] 2)升華干燥階段：將溫度升至-12°c，真空度保持0. 2mbar，保溫15小時后進入再 干燥階段；
[0041] 3)再干燥階段：將溫度升至27°C，再干燥時間為20小時。
[0042] 實施例3
[0043]處方：
[0044] 胞磷膽堿鈉500g
[0045] 注射用水加至1000ml
[0046] 共制成1000支
[0047] 制備工藝：
[0048] 將處方量的胞磷膽堿鈉用注射用水配成0.5g/ml濃度的胞磷膽堿鈉溶液，用8% 的氫氧化鈉溶液調節(jié)溶液pH至6. 8,依次經(jīng)0. 45ym、0. 22ym微孔濾膜過濾，灌裝于西林瓶 中，冷凍干燥后關閉真空系統(tǒng)，充入氮氣使氣壓升至1個大氣壓，升壓用時l〇min，然后壓膠 塞即得胞磷膽堿鈉凍干制劑，該制劑為白色、飽滿、潔白、均勻、疏松多孔的塊狀物固體。
[0049] 其中，冷凍干燥分以下三個階段進行：
[0050] 1)預凍階段：將灌裝胞磷膽堿鈉溶液后的西林瓶半壓塞，置于凍干機箱內預凍， 預凍溫度為_45°C，保溫4小時后，進入升華干燥階段；
[0051] 2)升華干燥階段：將溫度升至-15°c，真空度保持0.15mbar，保溫19小時后進入 再干燥階段；
[0052]3)再干燥階段：將溫度升至25°C，再干燥時間為23小時。
[0053] 對比實施案例1:
[0054]處方：
[0055] 胞磷膽堿鈉 250g 甘露醇 200g注射用水 加至1500ml 共制成 1000瓶
[0056] 制備工藝：
[0057] 取注射用水1000ml，加入處方量的胞磷膽堿鈉，攪拌溶解，加入處方量的甘露醇， 用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值6.9,按配制量加適量針用活性炭，將藥液加熱至約 60°C，攪拌20min，過濾脫炭后，加注射用水至全量，中間體檢測合格后，過濾，灌裝，冷凍干 燥。冷凍干燥條件為：-40°C預凍4小時，第一階段升溫至-10°C，時間3小時，真空干燥，22 小時內從-120°C?30°C，并保溫4個小時。所得胞磷膽堿鈉凍干制劑，表面不平整，底部有 粘附現(xiàn)象。
[0058] 對比實施案例2:
[0059] 處方：
[0060] 胞磷膽堿鈉250g
[0061] 注射用水加至1500ml
[0062] 共制成1000瓶
[0063] 制備工藝：取注射用水1000ml，加入處方量的胞磷膽堿鈉，攪拌溶解，用鹽酸溶液 或氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值7. 0,按配制量加適量針用活性炭，將藥液加熱至約60°C，攪拌 20min，過濾脫炭后，加注射用水至全量，中間體檢測合格后，過濾，灌裝，冷凍干燥。冷凍 干燥條件為：_40°C預凍4小時，第一階段升溫至-10°C，時間3小時，真空干燥，22小時內 從-120°C?30°C，并保溫4個小時。所得胞磷膽堿鈉凍干制劑，表面不平整，內部不均勻， 底部有粘附現(xiàn)象。
[0064] 驗證實施例
[0065] 將本發(fā)明實施案例制得的成品制劑置于光強度45001x、60 °C恒溫箱、 25°CRH92. 5%條件下，分別于第5、10天取樣，分別考察性狀、酸度、溶液澄清度與顏色、有 關物質和含量的變化，試驗結果見表1。
[0066] 表1影響因素試驗考察結果
[0067]
【主權項】
1. 一種胞磷膽堿鈉凍干粉針劑，其特征在于，其組分有且僅有胞磷膽堿鈉。
2. 如權利要求1所述的胞磷膽堿鈉凍干粉針劑，其特征在于，所述胞磷膽堿鈉凍干粉 針劑的制備方法：將胞磷膽堿鈉用注射用水配成〇. 2?0. 5g/ml濃度的胞磷膽堿鈉溶液，調 節(jié)pH至6. 8-7. 2后，依次經(jīng)0. 45 ym、0. 22 ym微孔濾膜過濾，灌裝于西林瓶中，冷凍干燥后 關閉真空系統(tǒng)，充入氮氣使氣壓在8-12min內升至1個大氣壓，然后壓膠塞即得； 其中，冷凍干燥分以下三個階段進行： 1) 預凍階段：將灌裝胞磷膽堿鈉溶液后的西林瓶半壓塞，置于凍干機箱內預凍，預凍 溫度為_40°C?-45°C，保溫4-5小時后，進入升華干燥階段； 2) 升華干燥階段：將溫度升至_l〇°C?_15°C，真空度保持0. 15mbar?0. 25mbar，保溫 13?19小時后進入再干燥階段； 3) 再干燥階段：將溫度升至25°C?30°C，再干燥時間為17?23小時。
3. 如權利要求2所述的胞磷膽堿鈉凍干粉針劑，其特征在于，胞磷膽堿鈉溶液的裝樣 量為lmL?2mL。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，提供了一種胞磷膽堿鈉凍干粉針劑，其組分有且僅有胞磷膽堿鈉。并公開了該凍干粉針劑的制備方法。該方法所得胞磷膽堿鈉凍干粉針劑外形良好，無粉體散射，復溶效果良好，主藥純度高，不易吸潮，質量穩(wěn)定，提升了藥物純度和用藥安全性。
【IPC分類】A61K31-7068, A61P25-28, A61K9-19
【公開號】CN104523739
【申請?zhí)枴緾N201410840482
【發(fā)明人】張貴民, 董其松, 李娜
【申請人】山東新時代藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月30日