一種左乙拉西坦制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種手性抗癲癇藥物左乙拉西坦制備。以（S）-2-氨基丁酰胺為起始原料分兩步制備及一步精制，制備(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺時，依次加入(s)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽、碳酸鉀、乙醇；制備(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺時，依次加入步驟（1）制備的(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺（II）、二氯甲烷、四丁基溴化銨；向反應(yīng)器中加入步驟二所制得的左乙拉西坦粗品、水/丙酮（體積比：1：25），加熱回流溶解，過濾，濾液熱溶，攪拌降至室溫析晶，靜置過夜。過濾，固體用丙酮洗滌，低溫干燥。得左乙拉西坦。
【專利說明】一種左乙拉西坦制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥物的制備，具體地說涉及一種手性抗癲癇藥物左乙拉西坦制備。
【背景技術(shù)】
[0002]左乙拉西坦(Levetiracetam)是比拉西坦類化合物，是一種抗癲癇藥物。由左乙拉西坦，是優(yōu)時比制藥公司(UCB)首先開發(fā)的抗癲癇藥，其代謝不依賴于肝細胞色素P450，使其成為較安全的抗癲癇藥物，被批準用于4歲及4歲以上兒童部分發(fā)作的輔助治療。
[0003]左乙拉西坦化學名:(S)-a -乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式:C8H14N202，分子量:170.21，CAS: 102767-28-2。
[0004]化學結(jié)構(gòu)式如下:
【權(quán)利要求】
1.一種左乙拉西坦的制備方法，其特征在于:具體包括以下步驟: 1)(S)-N-[I (氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺(II)的制備， 2)左乙拉西坦，即(S)- α -乙基-2-氧代-1-吡咯燒乙酰胺(I)白勺制備， 3)左乙拉西坦的精制。
2.如權(quán)利要求1所述的一種左乙拉西坦的制備方法，其特征在于:以(S)-2-氨基丁酰胺為起始原料，制備(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺(II)時，依次加入(s)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽、碳酸鉀、乙醇。
3.如權(quán)利要求1所述的一種左乙拉西坦的制備方法，其特征在于:以(S)-2-氨基丁酰胺為起始原料，制備(S) - α -乙基-2-氧代-1-吡咯燒乙酸胺(I)時,依次加入步驟(1)制備的(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺(II)、二氯甲烷、四丁基溴化銨。
4.如權(quán)利要求1所述的一種左乙拉西坦的制備方法，其特征在于:具體包括以下步驟: 步驟1): (S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺(II)的制備: 向反應(yīng)器中依次加入(s)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽、碳酸鉀、乙醇；持久攪拌，過24小時，在快速攪拌中、滴加4-氯丁酰氯，滴畢繼續(xù)攪拌30min ； 以薄層TLC檢測控制反應(yīng)過程，展開劑:乙酸乙酯/丙酮=3 / 1，起始物料(s)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽Rf = 0.1，目標生成物料(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺Rf =0.7，顯色方法:磷鑰酸噴灑，高溫顯色)；充分反應(yīng)畢時，過濾，濾液45°C減壓濃縮至干； 向干燥物中加入乙酸乙酯/石油醚(體積比:1: 4)適量，攪拌打漿1~2h，過濾，收固體35°C干燥，過夜，得到白色固體即為(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺(II)；
5.如權(quán)利要求1所述的一種左乙拉西坦的制備方法，其特征在于:用以下方法控制中間體(S)-N-[I (氨基羰基)丙基]_4_氯丁酰胺: TLC法檢測條件:展開劑:乙酸乙酯/丙酮；體積比=I: 3 ;顯色方法:磷鑰酸噴灑，高溫顯色；TLC方法檢測基本為單一斑點，且HPLC檢測純度大于95% ； HPLC 檢測條件:色譜柱:Ymc-pack ODS-AQ 色譜柱(4.6' 150mm, 3 μ m)、 緩沖鹽:0.26g磷酸二氫鉀，加水至1000ml，2%氫氧化鉀調(diào)pH至5.50 流動相A:緩沖鹽-乙腈=19: I 流動相B:乙腈 洗脫梯度:
【文檔編號】C07D207/27GK103819389SQ201410052324
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2014年2月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月17日
【發(fā)明者】張榮立, 宋春光, 程璇, 王洪新 申請人:北京博澤德潤醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司