一種左乙拉西坦片劑及制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種左乙拉西坦片劑及制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 左乙拉西坦（Levetiracetam)是一種高效廣譜的抗癲癇藥物，由比利時(shí)UCB公司 研制，商品名為開浦蘭，目前已在歐洲醫(yī)藥評價(jià)署（EMEA)和美國食品與藥物管理局（FDA) 注冊，并已應(yīng)用于臨床。左乙拉西坦作用機(jī)制獨(dú)特，療效持續(xù)時(shí)間長，不良反應(yīng)較小，安全性 及耐受性好，可用于多種類型癲癇發(fā)作的加用治療、輔助用藥或單藥治療，有廣泛的臨床應(yīng) 用前景。
[0003] 左乙拉西坦的化學(xué)名為：（S)-ct-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；其英文名 為：（S)-a -Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide ;其分子式為：C8H14N2O2,分子量為： 170. 21，結(jié)構(gòu)式如式（I)所示：
[0005] 左乙拉西坦的原研劑型為片劑，原研制備方法為干法制粒。
[0006] 但是在現(xiàn)有技術(shù)中，制備含有左乙拉西坦的藥物組合物中存在以下兩方面的技術(shù) 問題：
[0007] (1)由于左乙拉西坦為結(jié)晶性粉末，流動(dòng)性差，壓縮成形性較差，而且是劑量規(guī)格 較大，能夠加入的輔料比例小，因此難以通過干法制粒以外的制粒工藝進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)，但 是干法制粒工藝過程復(fù)雜，影響因素繁多，特別是所制備的顆粒的壓實(shí)性和粒徑分布會(huì)對 產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生重大的影響，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)的質(zhì)量控制。以上因素限制了左乙拉西坦 的應(yīng)用。
[0008] (2)在放置的過程中，左乙拉西坦制劑中的活性成分--左乙拉西坦的溶出動(dòng)力 學(xué)隨著時(shí)間推移而發(fā)生改變，這可能導(dǎo)致活性成分左乙拉西坦的溶出變慢，并且因此使制 劑的穩(wěn)定性降低，而這種穩(wěn)定性降低的結(jié)果之一是使藥物更早失效。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，本發(fā)明提供一種新的左乙拉西坦片劑及其制 備方法。
[0010] 本發(fā)明人通過處方篩選確定處方，并進(jìn)行影響因素試驗(yàn)和體外溶出曲線等試驗(yàn)， 各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)異，本發(fā)明制劑處方合理和制備工藝穩(wěn)定，生產(chǎn)過程能得到有效控制，成本較 低而質(zhì)量較高，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0011] 具體而言，本發(fā)明提供：
[0012] 一種左乙拉西坦片劑，其由以下組分構(gòu)成：250重量份的左乙拉西坦、10-20重量 份的填充劑、1-3重量份的作為崩解劑的羧甲基淀粉鈉、3-5重量份的潤滑劑、以及適量的 粘合劑。
[0013] 優(yōu)選的，其中所述填充劑為乳糖和淀粉的混合物，所述乳糖和所述淀粉的重量比 為 1:2。
[0014] 優(yōu)選的，其中所述羧甲基淀粉鈉的含量為2重量份。
[0015] 優(yōu)選的，其中所述潤滑劑為二氧化硅和硬脂酸鎂的混合物，并且所述二氧化硅和 所述硬脂酸鎂的重量比為1:1。
[0016] 優(yōu)選的，所述粘合劑為聚維酮k30。
[0017] 優(yōu)選的，其中，所述左乙拉西坦的含量為250重量份，所述填充劑為乳糖和淀粉， 所述乳糖的含量為5重量份，所述淀粉的含量為10重量份，所述羧甲基淀粉鈉的含量為2 重量份，所述潤滑劑為二氧化硅和硬脂酸鎂的混合物，所述二氧化硅的含量為2重量份，所 述硬脂酸鎂的含量為2重量份，所述粘合劑為聚維酮k30。
[0018] 本發(fā)明所述的左乙拉西坦片劑的制備方法，包括以下步驟：
[0019] 1)將左乙拉西坦與填充劑和羧甲基淀粉鈉混合均勻，加入粘合劑的水溶液，制軟 材；
[0020] 2)將所述軟材過篩制備濕顆粒，干燥；
[0021] 3)整粒，加入潤滑劑，混合均勻；
[0022] 4)壓片。
[0023] 優(yōu)選的，上述制備方法還包括步驟5)包衣。
[0024] 優(yōu)選的，所述粘合劑為聚維酮k30,在上述制備方法的步驟1)中配制成10% (w/w) 的聚維酮k30水溶液使用。
[0025] 本發(fā)明左乙拉西坦片劑有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0026] (1)處方合理和制備工藝穩(wěn)定，生產(chǎn)過程能得到有效控制，質(zhì)量優(yōu)，適合工業(yè)化大 生產(chǎn)。本發(fā)明質(zhì)量穩(wěn)定，處方和工藝的工業(yè)可行性強(qiáng)，適合實(shí)際的大工業(yè)生產(chǎn)，也適合藥品 的流通和儲(chǔ)存。
[0027] (2)對輔料的選擇及主藥和輔料的含量選擇達(dá)到較好的效果。本發(fā)明的處方輔料 選擇合理，考慮了國內(nèi)的輔料供應(yīng)情況，在此基礎(chǔ)上，穩(wěn)定性和溶出曲線等參數(shù)指標(biāo)優(yōu)于現(xiàn) 有技術(shù)。
[0028] (3)在保證質(zhì)量的前提下，降低了生產(chǎn)成本。與中國專利文獻(xiàn)CN03802710. 0和中 國專利文獻(xiàn)CN200910244388. 9相比，本發(fā)明左乙拉西坦片劑成本較低，在穩(wěn)定性和溶出曲 線等參數(shù)指標(biāo)優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的同時(shí)，低成本的淀粉所占的比例高于高成本的乳糖所占的比 例，從而降低了總成本。
【具體實(shí)施方式】
[0029] 本發(fā)明左乙拉西坦片劑的處方及工藝的研究過程：
[0030] 處方前研究：
[0031] 一、輔料相容性試驗(yàn)：
[0032] 本發(fā)明人篩選輔料時(shí)主要考慮了輔料的性能是否優(yōu)越。為考察本品與輔料的相 容性，將乳糖、微晶纖維素、淀粉、聚維酮K30、羧甲基淀粉鈉 、Opadry II、硬脂酸鎂、二氧化 硅分別與左乙拉西坦按1:20的比例混合均勻后放于一密閉容器內(nèi)，于高溫60°C和光照 (4500LX)放置條件下10天，左乙拉西坦同時(shí)放置做平行對照，檢測其外觀性狀、含量、有關(guān) 物質(zhì)，與原料及〇天放置樣品比較有無變化，檢測有關(guān)物質(zhì)。
[0033] 結(jié)論：左乙拉西坦與上述輔料按比例混合后，于高溫60°C和光照（4500LX)下放 置10天，性狀、有關(guān)物質(zhì)和含量與0天時(shí)放置樣品及原料平行樣比較均無明顯變化，性質(zhì)穩(wěn) 定，說明左乙拉西坦于各輔料的相容性好，處方篩選可選用上述任意輔料。
[0034] 二、片劑處方及工藝研究：
[0035] 為了使藥片美觀，便于識(shí)別，本發(fā)明的左乙拉西坦片劑還可以制備為包衣片劑，包 衣處方及工藝研究如下：
[0036] 包衣材料選用胃溶性包衣粉Opadry II，包衣處方及工藝如下：
[0037] 優(yōu)選的包衣處方為：0padry II 45g
[0038] 純化水加至300g
[0039] 以上為1000 g片芯用量
[0040] 包衣增重2~4%。
[0041] 優(yōu)選的包衣液配制方法和包衣工藝為：
[0042] 包衣液配制：將包衣粉加入到攪拌狀態(tài)的純化水中，充分溶解，持續(xù)攪拌45分鐘， 充分混合均勻，過100目篩，備用。
[0043] 包衣工藝：將片芯加至包衣鍋中，調(diào)節(jié)鍋轉(zhuǎn)速，啟動(dòng)熱風(fēng)系統(tǒng)，預(yù)熱，打開噴槍噴入 配制好的包衣粉溶液，隨時(shí)檢查素片包衣程度，控制素片增重量（片重增重約2~4% )， 至片劑全部被包裹且表面色澤均勻時(shí)，停止噴液，吹冷風(fēng)使片劑冷卻至30°C，至片面完全干 燥。
[0044] 三、影響因素試驗(yàn)：
[0045] 取本發(fā)明左乙拉西坦片劑，根據(jù)原料藥與藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，分別將樣品 置于高溫（60°C )、高濕I (RH75% )、高濕2(RH92. 5% )、強(qiáng)光（4500LX)條件下放置10天， 分別于第5、10天取樣，檢測各項(xiàng)指標(biāo)，并與0天結(jié)果相比較，考察本發(fā)明左乙拉西坦片劑在 各個(gè)條件下的穩(wěn)定性。測定結(jié)果見表1。
[0046] 表1本發(fā)明左乙拉西坦片劑影響因素試驗(yàn)結(jié)果
[0047]
[0048] 結(jié)論：本發(fā)明左乙拉西坦片在高溫、高濕、光照條件下放置，各項(xiàng)指標(biāo)與0天結(jié)果 相比較均無明顯變化，性質(zhì)穩(wěn)定。
[0049] 實(shí)施例1 :左乙拉西坦片劑
[0052] 制備方法：
[0053] (1)原輔料分別粉碎過100目篩后備用；
[0054] (2)稱取聚維酮K30,配制成10% (重量）水溶液；
[0055] (3)按照處方量準(zhǔn)確稱取各原輔料，將左乙拉西坦與乳糖、淀粉、羧甲基淀粉鈉混 合均勻，加入適量的10%聚維酮K30水溶液，制軟材；
[0056] (4)軟材過20目篩制備濕顆粒，60°C干燥至顆粒水分2~4% ;
[0057] (5)干顆粒過20目篩整粒，加入處方量硬脂酸鎂、二氧化硅，混合均勻；
[0058] (6)測定主藥含量，計(jì)算片重；
[0059] (7)壓片。
[0060] 實(shí)施例2 :左乙拉西坦薄膜衣片劑 [0061] 包衣液處方：
[0063] 包衣工藝：
[0064] (1)包衣液配制：在配液容器中加入計(jì)算好的純化水，啟動(dòng)攪拌器，攪拌漿葉離容 器底部高度為液體高度的1/3,使液體完全被攪動(dòng)，液面剛好形成旋渦且不飛濺液體，將包 衣粉以平穩(wěn)的速度不斷撒在旋渦液面上，持續(xù)攪拌45分鐘至包衣劑完全溶散，過100目篩， 備用；
[0065] (2)包衣：將實(shí)施例1中得到的片芯加至包衣鍋中，調(diào)節(jié)鍋轉(zhuǎn)速，啟動(dòng)熱風(fēng)系統(tǒng)， 預(yù)熱，打開噴槍噴入配制好的包衣粉溶液，隨時(shí)檢查素片包衣程度，控制素片增重量（片重 增重約2 %~6 % )，至片劑全部被包裹且表面色澤均勻時(shí)，停止噴液，吹冷風(fēng)使片劑冷卻至 30°C，至片面完全干燥。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種左乙拉西坦片劑，其由以下組分構(gòu)成：250重量份的左乙拉西坦，10-20重量份 的填充劑，1-3重量份的作為崩解劑的羧甲基淀粉鈉，3-5重量份的潤滑劑，以及粘合劑。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的左乙拉西坦片劑，其特征在于，所述填充劑為乳糖和淀粉的 混合物，所述乳糖和所述淀粉的重量比為1:2。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的左乙拉西坦片劑，其特征在于，所述羧甲基淀粉鈉的含量為2 重量份。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的左乙拉西坦片劑，其特征在于，所述潤滑劑為二氧化硅和硬 脂酸鎂的混合物，并且所述二氧化硅和所述硬脂酸鎂的重量比為1:1。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的左乙拉西坦片劑，其特征在于，所述粘合劑為聚維酮k30。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的左乙拉西坦片劑，其特征在于，所述左乙拉西坦的含量為250 重量份；所述填充劑為乳糖和淀粉，所述乳糖的含量為5重量份，所述淀粉的含量為10重 量份；所述羧甲基淀粉鈉的含量為2重量份；所述潤滑劑為二氧化硅和硬脂酸鎂的混合物， 所述二氧化硅的含量為2重量份，所述硬脂酸鎂的含量為2重量份；所述粘合劑為聚維酮 k30〇7. 權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的左乙拉西坦片劑的制備方法，包括以下步驟： 1) 將左乙拉西坦與填充劑和羧甲基淀粉鈉混合均勻，加入粘合劑的水溶液，制軟材； 2) 將所述軟材過篩制備濕顆粒，干燥； 3) 整粒，加入潤滑劑，混合均勻； 4) 壓片。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的左乙拉西坦片劑的制備方法，其特征在于，還包括步驟5)包 衣。9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的左乙拉西坦片劑的制備方法，其特征在于，所述步驟1)中所 述粘合劑的水溶液是重量百分含量為10%的聚維酮k30水溶液。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種左乙拉西坦片劑及制備方法。本發(fā)明的左乙拉西坦片劑處方合理和制備工藝穩(wěn)定，對輔料的選擇達(dá)到較好的效果，生產(chǎn)成本較低。
【IPC分類】A61P25/08, A61K47/36, A61K31/4015, A61K9/20
【公開號(hào)】CN105434375
【申請?zhí)枴緾N201410239114
【發(fā)明人】易崇勤, 勵(lì)華, 鄒明琛, 李育巧, 郭曙剛, 趙璨
【申請人】北大方正集團(tuán)有限公司, 方正醫(yī)藥研究院有限公司, 北大醫(yī)療產(chǎn)業(yè)集團(tuán)有限公司
【公開日】2016年3月30日
【申請日】2014年5月30日