匹伐他汀或其鹽的中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種將匹伐他汀或其鹽的中間體的(4R,6S)-(E)-6-[2-(2-環(huán)丙基)-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-基]乙酸酯衍生物制備成結(jié)晶固體形態(tài)的方法。此外，本發(fā)明還提供所述中間體的新型溶劑化物及使用所述中間體的匹伐他汀或其鹽的制備方法。
【專利說明】匹伐他汀或其鹽的中間體的制備方法
[0001]本申請要求2010年06月08日提交的韓國專利申請KR10-2010-0053631的優(yōu)先權(quán)；本申請是2012年12月07日進(jìn)入中國國家階段的的中國專利申請201180028329.3的
分案申請。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及匹伐他汀或其鹽的中間體的改進(jìn)的制備方法，更詳細(xì)地，涉及匹伐他汀或其鹽的中間體的(4R，6S)_(E)-6-[2-(2-環(huán)丙基)-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-乙烯基-2，2- 二甲基-1, 3- 二氧六環(huán)-4-基]乙酸酯((4R，6S) - (E) -6-[2- (2-cyclopropyl)-4-(4-Fluorophenyl)quinoline-3-yl]-vinyl-2, 2-dimethyl-l, 3-dioxane-4-yl]aceticacid ester)衍生物的改進(jìn)的制備方法。此外,本發(fā)明還涉及所述中間體的新型溶劑化物，以及使用所述中間體的匹伐他汀或其鹽的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0003]匹伐他汀或其鹽競爭性地抑制3-羥基-3-甲基-戊二酰-輔酶A (HMG-CoA)還原酶,從而抑制人體內(nèi)膽固醇的生物合成,有效地用作高膽固醇血癥的治療劑。已知匹伐他汀的鹽有鈉鹽、鉀鹽、半鈣鹽、鎂鹽等鹽的形態(tài)，以半鈣鹽的形態(tài)用于臨床。匹伐他汀或其鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下述化學(xué)式所示，在下述化學(xué)式中，M表示氫、Na+、K+、Mg+2、Ca+2等。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種匹伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，所述制備方法包括以下步驟: Ca)在堿存在的條件下，使用二甲基亞砜作為反應(yīng)溶劑，使化學(xué)式2所示的化合物和化學(xué)式3所示的化合物進(jìn)行反應(yīng)，所述二甲基亞砜對于Ikg化學(xué)式2所示的化合物的添加比例為3-7L ； (b)將步驟(a)的反應(yīng)混合物冷卻至20~25°C，形成沉淀物后，用二甲基亞砜及己烷的混合溶劑清洗得到的沉淀物，然后進(jìn)行干燥，得到二甲基亞砜溶劑化物形態(tài)的化學(xué)式4所示的化合物: (c)在所述結(jié)晶固體形態(tài)的化學(xué)式4所示的化合物的二甲基亞砜溶劑化物中添加酸，從而轉(zhuǎn)化成化學(xué)式5所示的化合物； (d)在步驟(c)得到的所述化學(xué)式5所示的化合物中添加氫氧化鈉，從而轉(zhuǎn)化成匹伐他汀游離堿 '及 (e)選擇性地將所述匹伐他汀游離堿轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽， <化學(xué)式2>


2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述堿為堿金屬鹽。
3.下述化學(xué)式4所示的化合物的二甲基亞砜溶劑化物:<化學(xué)式4>
【文檔編號】C07D215/14GK103833737SQ201410048548
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2011年3月11日 優(yōu)先權(quán)日:2010年6月8日
【發(fā)明者】李瑞真, 金玄圭 申請人:H.L.基因?qū)W