一種多取代1-[5-(1h-四氮唑基)]-2h-異吲哚衍生物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種式（VI）所示的多取代1-[5-(1H-四氮唑基)]-2H-異吲哚衍生物的制備方法：首先式（I）所示的2-取代炔基苯甲醛、式（II）所示的胺、式（III）所示的異腈和式（IV）所示的疊氮基三甲基硅烷在有機(jī)溶劑A中于室溫下發(fā)生四組分反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，蒸餾反應(yīng)液除去溶劑得式（V）所示的1-(2-取代炔基芳基)-1-[5-(1H-四氮唑基)]-甲胺類衍生物；再加入有機(jī)溶劑B和催化劑，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流，反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液經(jīng)后處理即得式（VI）所示化合物；本發(fā)明具有反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)品收率高的優(yōu)點(diǎn)；
【專利說明】—種多取代1 - [5- (1 H-四氮唑基)]-2H-異吲哚衍生物的制

備方法
(-)【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及異吲哚類化合物的制備方法，具體涉及一種多取代1-[5-(1Η-四氮唑基)]-2H-異吲哚衍生物的制備方法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域。
(二)【背景技術(shù)】
[0002]異吲哚是一種苯并雜環(huán)化合物，是吲哚的位置異構(gòu)體。異吲哚及其衍生物廣泛存在于多種具有顯著生物活性的天然產(chǎn)物和藥物分子之中。一些典型的例子包括:用于治療 II 型糖尿病的藥物米格列奈(Mitiglinide) (Sunaga, Y.; Gonoi, T.; Shibasaki, T.; Ichikawa, K.; Kusama, H.; Yano, H.; Seino, S.Eur.J.Pharmacol.2001, 431, 119-125.; Kaku, K.;Tanaka, S.; Origasa, Η.; Kikuchi, Μ.; Akanuma, Y.Endocr.J.2009, 56, 739-746.)； 一種人類結(jié)腸癌HCT-116細(xì)胞的抑制劑1-異吲哚取代的磷酸酯衍生物(Ding，Q.;ffang, B.;ffu, J.Tetrahedron Lett.2007，48，8599-8602)。四氮唑化合物在農(nóng)業(yè)、生物化學(xué)、藥物化學(xué)、攝影、國防等方面有廣泛的應(yīng)用。在藥物化學(xué)中，許多具有抗菌、消炎、抗過敏、中樞系統(tǒng)活躍功能、抗高血壓的藥物被研究開發(fā)出來，如治療高血壓藥物-氯沙坦、纈沙坦、替米沙坦等沙坦類藥物。
[0003]本發(fā)明提供了一種“多組分一鍋法”高效合成多取代1-[5_(1H-四氮唑基)]-2H-異吲哚衍生物的新方法。
(三)
【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于提供一種簡(jiǎn)便高效獲得多取代1-[5_(1H-四氮唑基)]-2H_異吲哚衍生物的方法。
[0005]本發(fā)明合成路線如下:`
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種多取代1-[5-(1Η-四氮唑基)]-2H-異叼丨哚衍生物的制備方法，其特征在于所述制備方法按如下步驟進(jìn)行: (1)將式(I)所示的2-取代炔基苯甲醛和式(II)所示的胺溶于有機(jī)溶劑A中，于室溫下攪拌反應(yīng)完全，再加入式(III)所示的異腈和式(IV)所示的疊氮基三甲基硅烷，室溫下繼續(xù)攪拌，TLC檢測(cè)指示反應(yīng)結(jié)束后，蒸餾反應(yīng)液除去溶劑，即得式(V)所示的1-(2-取代炔基芳基)-1-[5-(1Η-四氮唑基)]-甲胺類衍生物；所述2-取代炔基苯甲醛與胺、異腈、疊氮基三甲基硅烷的投料物質(zhì)的量比為1.0: 1.0~1.2:1.0~1.5:1.0~1.5 ; (2)將步驟(1)中制得的式(V)所示1-(2-取代炔基芳基)-1-[5-(1Η-四氮唑基)]-甲胺類衍生物溶于有機(jī)溶劑B中，加入催化劑，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流，反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液經(jīng)后處理得式(VI)所示的1-[5-(1Η-四氮唑基)]-2H-異吲哚衍生物；所述催化劑為醋酸銀、氯化鈀、三氟甲磺酸銀或硝酸銀；
2.如權(quán)利要求1所述的多取代1-[5-(1Η-四氮唑基)]-2H-異噴哚衍生物的制備方法，其特征在于步驟(1)中，將式(I)所示的2-取代炔基苯甲醛和式(II)所示的胺溶于有機(jī)溶劑A中，于室溫下攪拌反應(yīng)0.5~3h，再加入式(III)所示的異腈和式(IV)所示的疊氮基三甲基硅烷，室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)I~4h。
3.如權(quán)利要求1所述的多取代1-[5-(1Η-四氮唑基)]-2H-異噴哚衍生物的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述的有機(jī)溶劑A為乙醇、甲醇、異丙醇或乙腈。
4.如權(quán)利要求1所述的多取代1-[5-(1Η-四氮唑基)]-2H-異噴哚衍生物的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述有機(jī)溶劑A的體積用量以2-取代炔基苯甲醛的質(zhì)量計(jì)為20~30mL/g。
5.如權(quán)利要求1所述的多取代1-[5-(1Η-四氮唑基)]-2H-異噴哚衍生物的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述催化劑與式(V)所示1-(2-取代炔基芳基)-1-[5-(1Η-四氮唑基)]-甲胺類衍生物的投料物質(zhì)的量比為0.02~0.2:1。
6.如權(quán)利要求1所述的多取代1-[5-(1Η-四氮唑基)]-2H-異噴哚衍生物的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述的有機(jī)溶劑B為甲苯、乙腈、乙醇、甲醇、異丙醇、水或四氫呋喃。
7.如權(quán)利要求1所述的多取代1-[5-(1Η-四氮唑基)]-2H-異吲哚衍生物的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述有機(jī)溶劑B的體積用量以式(V)所示1-(2-取代炔基芳基)-1-[5-(1Η-四氮唑基)]-甲胺類衍生物的質(zhì)量計(jì)為8~15mL/g。
8.如權(quán)利要求1所述的多取代1-[5-(1Η-四氮唑基)]-2H-異吲哚衍生物的制備方法，其特征在于步驟(2)中投料完成后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)I~10h。
9.如權(quán)利要求1所述的多取代1-[5-(1Η-四氮唑基)]-2H-異吲哚衍生物的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述后處理的方法為:反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液蒸餾回收溶劑，剩余物質(zhì)進(jìn)行柱層析，以體積比為4:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶劑為洗脫劑，收集含目標(biāo)化合物的洗脫液，濃縮干燥后即得式(VI)所示`的1-[5-(1Η-四氮唑基)]-2H-異吲哚衍生物。
【文檔編號(hào)】C07D403/04GK103819458SQ201410010859
【公開日】2014年5月28日 申請(qǐng)日期:2014年1月9日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月9日
【發(fā)明者】俞傳明, 吳然, 施湘君, 蘇為科, 楊廣會(huì) 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué)