具有含量降低的游離生育酚的經(jīng)保護(hù)生育酚的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及制備具有含量降低的游離生育酚的經(jīng)保護(hù)生育酚的方法，該方法包括使用于制備經(jīng)保護(hù)生育酚的純凈或高濃縮溶液形式的生育酚與經(jīng)酸活化的漂白土接觸的步驟。該方法相當(dāng)有效地去除大量這種雜質(zhì)。
【專利說明】具有含量降低的游離生育酚的經(jīng)保護(hù)生育酚

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制備和使用經(jīng)保護(hù)生育酚的領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 生育酚是食品和飼料成分領(lǐng)域中的重要物質(zhì)。長期以來已知生育酚是維生素E的 一部分，并且顯示重要的生物活性。為了提高生育酚的穩(wěn)定性，可以保護(hù)酚羥基，特別是作 為乙酸酯（acetate)。在例如動物或人體內(nèi)，經(jīng)保護(hù)生育酚可以容易地由對應(yīng)的生育酚產(chǎn) 生和根據(jù)需要再次容易地脫保護(hù)為生育酚。已知經(jīng)保護(hù)生育酚包含少量的雜質(zhì)。一種重要 的雜質(zhì)為游離生育酚。歐洲藥典，第5版，2005,附錄5. 3, 3631-3633頁規(guī)定該雜質(zhì)為全消 旋-α-生育酷乙酸醋（(all-rac)-a-tocopherylacetate)的雜質(zhì)C。其中規(guī)定在全消 旋-α-生育酚乙酸酯中該雜質(zhì)最大限度為0. 5%。已經(jīng)觀察到，尤其地，經(jīng)保護(hù)生育酚的額 外熱應(yīng)力（例如在精煉工序中發(fā)生）導(dǎo)致游離生育酚水平增加。因此，需要具有低于該限 度的濃度和進(jìn)一步降低雜質(zhì)水平，或者甚至完全消除該雜質(zhì)。
[0003] 植物油和脂肪通常具有不受歡迎的強(qiáng)烈氣味和顏色，因此必須精煉以具有對于動 物或人類消耗可接受的質(zhì)量。該精煉包括不同的純化步驟，其中漂白是最重要的步驟。長 期以來已知漂白土在精煉食用油和脂肪中是非常有效的。漂白土也稱為漂白粘土。人們 發(fā)現(xiàn)，對于某些目的，可通過使用強(qiáng)酸處理來改性漂白土以及那些經(jīng)酸處理的漂白土（也 稱為經(jīng)酸活化的漂白土）在漂白中表現(xiàn)出更好的性能。然而，通過例如J.Am.OilChem. Soc(2011)88 :127-132中已知，在待精煉的油中存在的生育酚的水平通過漂白步驟顯著降 低，并且生育酚在漂白粘土上的吸附被認(rèn)為是該降低的原因。因此，通常將生育酚加入食用 油和脂肪以再增加生育酚的水平，從而穩(wěn)定那些油類以防止它們進(jìn)一步氧化變質(zhì)，例如在 US4, 101,673中所公開的。
[0004]FR962 797公開了可由不同的植物油獲得生育酚。它還公開了通過為粘土、高嶺 土或硅膠的吸附劑由這些來源中純化和/或分離生育酚的方法。在該方法中，首先將生育 酚從非極性溶劑中高度稀釋的溶液中吸附至吸附劑上，優(yōu)選在柱中，從而將生育酚與其余 的來源組合物中分離。在第二步中，然后通過更為極性的另一溶劑滲透來從吸附劑提取所 吸附的生育酚。當(dāng)它們源于天然植物油來源時，通過使用不同的溶劑，可將α和γ生育酚 彼此分開和由混合物或濃縮物分離。然而，該純化非常昂貴，因為它需要大量吸附劑以及大 量不同的溶劑，并且當(dāng)生育酚來源于化學(xué)合成時，不適于用于大量的和高濃縮形式的生育 酚。
[0005] 世界市場對經(jīng)保護(hù)生育酚的需求極大，因此，大部分市售生育酚由石油化學(xué)品合 成，而不是來自于生物來源。這些合成生成純凈形式的生育酚或者在高濃縮溶液中的生育 酚。
[0006] 發(fā)明概沐
[0007] 本發(fā)明待解決的問題是降低在如下定義的式（I)的經(jīng)保護(hù)生育酚中式（II)的生 育酚雜質(zhì)水平。
[0008] 出人意料地，發(fā)現(xiàn)根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法能夠解決該問題。特別地，將用于其 制備的生育酚與經(jīng)酸活化的漂白土接觸導(dǎo)致所述雜質(zhì)顯著降低。觀察到，在使經(jīng)保護(hù)生育 酚受到另外的熱應(yīng)力情況下，例如當(dāng)為了獲得高度純化的經(jīng)保護(hù)生育酚的目的將經(jīng)保護(hù)生 育酚精煉時所發(fā)生的，所述雜質(zhì)的該降低特別地顯著。
[0009] 尤其出人意料的是，恰恰經(jīng)酸活化的漂白土適于該目的，考慮到已知這種吸附材 料恰恰優(yōu)先吸附待處理的產(chǎn)物（即生育酚）。
[0010] 本方法非常有效和簡單，并且使得能夠生產(chǎn)非常高質(zhì)量和純度的經(jīng)保護(hù)生育酚 (例如生育酚乙酸酯），因此，該方法對維生素E生產(chǎn)商和市場非常具有吸引力。尤其發(fā)現(xiàn)， 所述雜質(zhì)（式（II)的生育酚）的量可減少超過30重量％，優(yōu)選超過40重量％，甚至更優(yōu) 選超過45重量％。特別地，已發(fā)現(xiàn)，基于式（I)的經(jīng)保護(hù)生育酚的重量，所述雜質(zhì)的量可減 少至低于0. 5重量％，特別地低于0. 25重量％，更特別地低于0. 20重量％。
[0011] 本發(fā)明的又一些方面是另外獨立權(quán)利要求的主題。特別優(yōu)選的實施方式是從屬權(quán) 利要求的主題。
[0012] 發(fā)明詳沐
[0013] 第一方面，本發(fā)明涉及制備式（I)的經(jīng)保護(hù)生育酚的方法。
[0014] 所述方法包括以下步驟：
[0015] a)使式（II)的生育酚與經(jīng)酸活化的漂白土接觸，所述式（II)的生育酚為純凈 (neat)的式（II)的生育酚形式或者為包含超過60重量％的式（II)的生育酚的溶液形式；
[0016] 和
[0017] b)使接觸步驟a)之后的式（II)的生育酚與保護(hù)劑反應(yīng)以生成式（I)的經(jīng)保護(hù)生 育酚；
[0018]

【權(quán)利要求】
1. 一種制備具有含量降低的式（Π )的生育酚的式（I)的經(jīng)保護(hù)生育酚的方法，其包 括： a) 使式（II)的生育酚與經(jīng)酸活化的漂白土接觸，所述式（II)的生育酚為純凈的式 (II)的生育酚形式或者為包含超過60重量％的式（II)的生育酚的溶液形式； 和 b) 使接觸步驟a)之后的式（II)的生育酚與保護(hù)劑反應(yīng)以生成式（I)的經(jīng)保護(hù)生育 酚；
其中R1、R3和R4彼此獨立地為氫或甲基基團(tuán)； R2表示酚保護(hù)基團(tuán)； 以及其中各*表示單獨的手性中心。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述經(jīng)酸活化的漂白土為經(jīng)酸活化的斑脫 土。
3. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于所述經(jīng)酸活化的漂白土具有介 于150和400m2/g之間、優(yōu)選介于250和375m 2/g之間、更加優(yōu)選介于300和350m2/g之間 的比表面積（BET)。
4. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于所述酚保護(hù)基團(tuán)R2與其余分子 形成化學(xué)官能團(tuán)，所述化學(xué)官能團(tuán)選自酯、醚或縮醛。
5. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于所述式（I)的經(jīng)保護(hù)生育酚選 自：α-生育酚乙酸酯、β-生育酚乙酸酯、γ-生育酚乙酸酯、δ-生育酚乙酸酯，特別是 α-生育酚乙酸酯。
6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于在介于80和160°C之間、優(yōu)選 介于100和150°C之間的溫度下進(jìn)行所述接觸。
7. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，通過在步驟a)中將所述經(jīng)酸 活化的漂白土加入所述式（II)的生育酚并且通過攪拌來實現(xiàn)所述接觸。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，在步驟a)中經(jīng)酸活化的漂白 土與式（Π )的生育酚的重量比為介于0. 5/100和5/100之間，特別是介于1/100和3/100 之間，優(yōu)選介于1/100和2/100之間。
9. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，與在式（I)的經(jīng)保護(hù)生育酚 的制備中未使用步驟a)的與經(jīng)酸活化的漂白土接觸的式（I)的經(jīng)保護(hù)生育酚中測定的相 應(yīng)式（II)生育酚的量相比，式（II)的生育酚減少至少30重量％。
10. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于所述純凈的式（II)的生育酚 形式的式（II)的生育酚不包含任何甘油三酯或任何脂肪酸。
11. 用于純化式（II)的生育酚的經(jīng)酸活化的漂白土的用途，所述式（II)的生育酚為純 凈的式（II)的生育酚形式或者包含超過60重量％的式（II)的生育酚的溶液形式，
其中R1、R3和R4彼此獨立地為氫或甲基基團(tuán)； R2表示氫或酚保護(hù)基團(tuán)； 以及其中各*表示單獨的手性中心。
12. 制備具有含量降低的式（II)的生育酚的食品或飼料組合物的方法，其包括以下步 驟： i) 根據(jù)權(quán)利要求1至10所述的方法制備具有含量降低的式（II)的生育酚的式（I)的 經(jīng)保護(hù)生育酚； 和 ii) 將從步驟i)產(chǎn)生的具有含量降低的式（II)的生育酚的式（I)的經(jīng)保護(hù)生育酚添 加至至少一種膳食補(bǔ)充劑或者食品或飼料成分。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法制備的食品或飼料。
14. 制備具有含量降低的式（II)的生育酚的藥物組合物的方法，其包括以下步驟： i)根據(jù)權(quán)利要求1至10所述的方法制備具有含量降低的式（II)的生育酚的式（I)的 經(jīng)保護(hù)生育酚； 和 ii'）將從步驟i)產(chǎn)生的具有含量降低的式（II)的生育酚的式（I)的經(jīng)保護(hù)生育酚 添加至至少一種藥物成分。
【文檔編號】C07D311/72GK104520284SQ201380042108
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2013年8月12日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月10日
【發(fā)明者】安吉拉·維爾德曼 申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司