一種塞來昔布新晶型a及其制備方法
【專利摘要】一種塞來昔布晶型A及其制備方法，是采用異丙醇為溶劑體系，將反應(yīng)液快速降溫、析晶、過濾并干燥得到一種新的塞來昔布晶型。該晶型的X射線粉末衍射圖譜在2θ（°±0.2）5.42、10.80、13.10、14.92、16.18、19.73、21.60、22.28、27.06和29.68處顯示出特征衍射峰。晶型A具有穩(wěn)定性好，便于生產(chǎn)、運(yùn)輸和儲(chǔ)存，能滿足作為制劑原料要求等優(yōu)點(diǎn)。
【專利說明】一種塞來昔布新晶型A及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地，涉及塞來昔布新晶型A及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]塞來昔布，商品名西樂葆(Celecoxib)，是第一個(gè)上市的II型環(huán)氧合酶(C0X-2)抑制劑，由美國(guó)Searle公司研制，1999年在美國(guó)上市，用于治療骨關(guān)節(jié)炎及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等炎癥性疾病，具有胃腸道及腎臟毒性小等優(yōu)點(diǎn)。因其可以選擇性的抑制C0X-2，對(duì)C0X-1無明顯的抑制作用，具有顯著抗炎解熱鎮(zhèn)痛的療效，但不會(huì)發(fā)生消化道損傷，是一種優(yōu)良的抗炎鎮(zhèn)痛藥物。
[0003]另一方面，環(huán)氧合酶-2 (C0X-2)在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、凋亡抑制及促進(jìn)血管生成等方面發(fā)揮著重要作用，已成為腫瘤防治的新靶點(diǎn)。1999年美國(guó)FDA批準(zhǔn)塞來昔布用于家族性腸癌息肉的輔助治療，這標(biāo)志著C0X-2抑制劑正式用于腫瘤預(yù)防。研究表明，與具有相當(dāng)C0X-2抑制活性的化合物相比，塞來昔布誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的活性更強(qiáng)。因此，對(duì)塞來昔布進(jìn)行抗腫瘤作用機(jī)制探討和結(jié)構(gòu)優(yōu)化的研究日益增多。
[0004]塞來昔布化學(xué)名稱為4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，結(jié)構(gòu)式如下:
【權(quán)利要求】
1.一種塞來昔布晶型A，其特征在于，所述的塞來昔布晶型A使用Cu-Ka輻射，以度2Θ 表示的 X 射線粉末衍射光譜在 5.42、10.80、13.10、14.92、16.18、19.73,21.60,22.28、27.06 和 29.68 有峰。
2.如權(quán)利要求1所述的塞來昔布晶型A，其特征在于，DSC吸熱轉(zhuǎn)變?cè)?61.3-163.1°C。
3.一種制備權(quán)利要求1或2所述的塞來昔布晶型A的方法，其特征在于，采用以下步驟， (1)Claisen縮合反應(yīng):往對(duì)甲基苯乙酮和三氟乙酸烷基酯中加入堿溶液和異丙醇，升溫至45~65°C，反應(yīng)2~10h，暫存為反應(yīng)液a ； (2)另一反應(yīng)器中，將異丙醇、對(duì)肼基苯磺酰胺鹽酸鹽和三氟乙酸升溫至45~55°C，加入反應(yīng)液a，繼續(xù)反應(yīng)0.5~2h ; (3)加水,加熱至60~80°C全溶,使反應(yīng)液中無固體； (4)控制降溫速率，使體系快速降溫、析晶； (5)抽濾、將結(jié)晶減壓干燥4~10h，得到塞來昔布新晶型A。
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，對(duì)甲基苯乙酮與三氟乙酸烷基酯的投料摩爾比為1: 1.0~1: 1.4，對(duì)肼基苯磺酰胺鹽酸鹽與對(duì)甲基苯乙酮的摩爾比為1: 0.8~1:1.2，三氟乙酸與對(duì)甲基苯乙酮的摩爾比為1:0.02~1:0.07。
5.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述的堿溶液中的堿為選自甲醇鈉、乙醇鈉、正丙醇鈉、異丙醇鈉中的至少一種，配制此溶液所需要的溶劑包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇，所述堿溶液優(yōu)選甲醇鈉/甲醇溶液。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述堿溶液的質(zhì)量濃度為25~35%，優(yōu)選28~30%。
7.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中異丙醇的量為2~6體積量(以對(duì)甲基苯乙酮計(jì))，步驟(2)中異丙醇為結(jié)晶溶劑，其量為5~12倍體積(以對(duì)甲基苯乙酮計(jì))。
8.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)反應(yīng)溫度為45~65°C，反應(yīng)2~IOh ;步驟(2)反應(yīng)溫度為45~55°C，反應(yīng)0.5~2h。
9.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述快速降溫，其降溫速度為每小時(shí)降溫5~20°C，最終降溫至15~25°C。
10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述快速降溫，其降溫速度為每小時(shí)降溫6~10°C。
【文檔編號(hào)】C07D231/12GK103524416SQ201310520234
【公開日】2014年1月22日 申請(qǐng)日期:2013年10月29日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月29日
【發(fā)明者】吳賓, 夏艷開, 劉大鵬, 崔健 申請(qǐng)人:中美華世通生物醫(yī)藥科技（武漢）有限公司