一種利用亞鐵鹽、硼氫化鉀制備順式全氫異吲哚的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及利用亞鐵鹽、硼氫化鉀制備順式全氫異吲哚的方法，可有效解決順式全氫異吲哚的制備中收率不高，溶劑易燃易爆，回收困難，試劑用量大生產成本高的問題，方法是，在容器中依次加入順式六氫鄰苯二甲酰亞胺、亞鐵鹽和溶劑，室溫下攪拌向反應液中逐步加入硼氫化鉀，之后繼續(xù)攪拌反應4小時，過濾后減壓回收溶劑，向過濾后所得殘留物中加入氫氧化鈉水溶液加熱回流反應1小時，冷卻至室溫，用氯仿萃取6次，合并萃取液，得有機相，將有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物減壓精餾后得無色透明液體，即順式全氫異吲哚；本發(fā)明操作簡單、方便、快速，生產成本低，反應時間短，生產效率高。
【專利說明】—種利用亞鐵鹽、硼氫化鉀制備順式全氫異吲哚的方法
【技術領域】[0001]本發(fā)明涉及化學領域，特別是一種利用亞鐵鹽、硼氫化鉀制備順式全氫異吲哚的方法。
【背景技術】
[0002]順式全氫異吲哚是一種重要的有機化工中間體，例如可用于合成降糖藥物米格列奈。其合成方法主要有:以順式四氫鄰苯二甲酰亞胺為原料，經四氫鋰鋁還原得順式異二氫吲哚，然后經催化氫化得順式全氫異吲哚[J.0rg.Chem.，1955，20 (12): 1687-1694].2.以鄰苯二腈為原料，經鈀碳催化氫化還原后得異二氫吲哚，再經釕催化劑催化氫化反應得順式全氫異吲哚[EP0499259，1999; CN1320595，2001]。3.以順式六氫鄰苯二甲酰胺為原料，使用四氫鋰鋁[Tetrahedron, 1999，55 (31):9493-9454]、硼烷-四氫呋喃絡合物[JP10287648, 1998]、硼氫化鈉-硫酸復合體系[JP 204131399, 2004]或硼氫化鉀-氯化鎂復合體系[CN101381338A，2009]還原得到順式全氫異吲哚。
[0003]前兩種方法均需要價格較高的過渡金屬催化劑，成本較高難以應用于大規(guī)模生產。第三種方法原料較為價廉易得，但是所用的四氫鋰鋁和硼烷-四氫呋喃絡合物均易燃易爆，價格較高，反應要求條件苛刻同樣難以應用于工業(yè)生產；使用硼氫化鈉-硫酸復合反應體系或硼氫化鉀-氯化鎂復合反應體系收率較低，且必須使用沸點較低的四氫呋喃溶劑才能得到最佳結果，存在收率不高，溶劑易燃易爆，回收困難，試劑用量大生產成本較高的問題。

【發(fā)明內容】

[0004]針對上述情況，為克服現(xiàn)有技術缺陷，本發(fā)明之目的就是提供一種利用亞鐵鹽、硼氫化鉀制備順式全氫異吲哚的方法，可有效解決順式全氫異吲哚的制備中收率不高，溶劑易燃易爆，回收困難，試劑用量大生產成本高的問題。
[0005]本發(fā)明解決的技術方案是，在亞鐵鹽的存在下，用硼氫化鉀還原順式六氫鄰苯二甲酰亞胺，得到順式全氫異吲哚，反應式如圖1所示，包括以下步驟:在容器中依次加入順式六氫鄰苯二甲酰亞胺、亞鐵鹽和溶劑，溶劑加入量為順式六氫鄰苯二甲酰亞胺、亞鐵鹽和硼氫化鉀重量體積的8-10倍，重量體積是指固定以g計，液體以mL計，室溫18-25°c攪拌下向反應液中逐步加入硼氫化鉀，之后繼續(xù)攪拌反應4小時，過濾后減壓回收溶劑，向過濾后所得殘留物中加入質量濃度為10%的氫氧化鈉水溶液加熱0-50°C回流反應I小時，氫氧化鈉水溶液為溶劑體積量的1/16-1/17，冷卻至室溫18-25°C后，用氯仿萃取6次，每次氯仿加入量為溶劑體積量的1/5，合并萃取液，得有機相，將有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物減壓精餾后得無色透明液體，即順式全氫異吲哚([1H-NMR(⑶C13，500MHz)δ:1.28-1.70 (m, 10H), 1.91 (ws, 1H), 2.44-2.60 (m, 2H), 2.75-2.88 (m, 2H)，； LRMS (ESI) m/z:126.1 (M+H)])；
所述的順式六氫鄰苯二甲酰亞胺與硼氫化鉀的摩爾比為1:1~4;所述的順式六氫鄰苯二甲酰亞胺與亞鐵鹽的摩爾比為1:1~3 ;
所述的亞鐵鹽為氯化亞鐵、硫酸亞鐵、乙酸亞鐵、磷酸亞鐵中的一種；
所述的溶劑為水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氫呋喃、1，4_ 二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚中的一種或多種的混合物。
[0006]本發(fā)明操作簡單、方便、快速，生產成本低，反應時間短，生產效率高，是順式全氫異吲哚制備上的創(chuàng)新，在工業(yè)上具有很大的應用價值，經濟和社會價值顯著。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0007]圖1為本發(fā)明的分子反應式示意圖。
【具體實施方式】
[0008]以下結合實施例對本發(fā)明的【具體實施方式】作詳細說明。
[0009]實施例1
本發(fā)明在具體實施中，可由以下步驟實現(xiàn):向1000mL三頸瓶中依次加入15.3g順式六氫鄰苯二甲酰亞胺、26g氯化亞鐵和500mL乙醇，室溫攪拌下向反應液中分批加入16g硼氫化鉀，加料完畢后繼續(xù)攪拌反應4小時，過濾后減壓回收溶劑，殘留物中加入30mL質量濃度為10%的氫氧化鈉水溶液加熱回流反應I小時,冷卻至室溫后用氯仿萃取6次，氯仿用量為每次lOOmL，合并6次萃取液，得有機相，將所得的有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物減壓精餾后得無色透明液體產物順式全氫異吲哚(8.0g)，純度大于99%。
[0010]核磁數(shù)據(jù):[IH-NMR(CDC13，500MHz) δ:1.28-1.70 m, 10H), 1.91 (ws, 1H), 2.44-2.60 (m, 2H)，2.75-2.88 (m, 2H)，;
低分辨質譜:LRMS (ESI) m/z: 126.1 (M+H)])。
[0011]實施例2
本發(fā)明在具體實施中，可由以下步驟實現(xiàn):向1000mL三頸瓶中依次加入15.3g順式六氫鄰苯二甲酰亞胺、28g硫酸亞鐵和500mL乙醇，室溫攪拌下向反應液中分批加入16g硼氫化鉀，加料完畢后繼續(xù)攪拌反應4小時，過濾后減壓回收溶劑，殘留物中加入30mL質量濃度為10%的氫氧化鈉水溶液加熱回流反應I小時,冷卻至室溫后用氯仿萃取6次，氯仿用量為每次lOOmL，合并6次萃取液，得有機相，將所得的有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物減壓精餾后得無色透明液體產物順式全氫異吲哚(8.0g)，純度大于99%。
[0012]核磁數(shù)據(jù):[IH-NMR(CDC13，500MHz) δ:1.28-1.70 m, 10H), 1.91 (ws, 1H), 2.44-2.60 (m, 2H)，2.75-2.88 (m, 2H)，;
低分辨質譜:LRMS (ESI) m/z: 126.1 (M+H)])。
[0013]實施例3
本發(fā)明在具體實施中，可由以下步驟實現(xiàn):向1000mL三頸瓶中依次加入15.3g順式六氫鄰苯二甲酰亞胺、26g氯化亞鐵和600mL甲醇，室溫攪拌下向反應液中分批加入21g硼氫化鉀，加料完畢后繼續(xù)攪拌反應4小時，過濾后減壓回收溶劑，殘留物中加入40mL質量濃度為10%的氫氧化鈉水溶液加熱回流反應I小時,冷卻至室溫后用氯仿萃取6次，氯仿用量為每次lOOmL，合并6次萃取液，得有機相，將所得的有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物減壓精餾后得無色透明液體產物順式全氫異吲哚(7.lg)，純度大于99%。[0014]核磁數(shù)據(jù):[IH-NMR(CDC13，500MHz) δ:1.28-1.70 m, 10Η), 1.91 (ws, 1Η), 2.44-2.60 (m, 2Η)，2.75-2.88 (m, 2Η)，;
低分辨質譜:LRMS (ESI) m/z: 126.1 (M+H)])。
[0015]實施例4
本發(fā)明在具體實施中，可由以下步驟實現(xiàn):向1000mL三頸瓶中依次加入15.3g順式六氫鄰苯二甲酰亞胺、26g氯化亞鐵和SOOmL異丙醇，室溫攪拌下向反應液中分批加入18g硼氫化鉀，加料完畢后繼續(xù)攪拌反應4小時，過濾后減壓回收溶劑，殘留物中加入30mL質量濃度為10%的氫氧化鈉水溶液加熱回流反應I小時,冷卻至室溫后用氯仿萃取6次，氯仿用量為每次lOOmL，合并6次萃取液，得有機相，將所得的有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物減壓精餾后得無色透明液體產物順式全氫異吲哚(7.7g)，純度大于99%。
[0016]核磁數(shù)據(jù):[IH-NMR(CDC13，500MHz) δ:1.28-1.70 m, 10H), 1.91 (ws, 1H), 2.44-2.60 (m, 2H)，2.75-2.88 (m, 2H)，;
低分辨質譜:LRMS (ESI) m/z: 126.1 (M+H)])。
[0017]本發(fā)明提供一種順式全氫異吲哚的制備方法，在亞鐵鹽的存在下，將順式六氫鄰苯二甲酰亞胺用硼氫化鉀進行還原制得順式全氫異吲哚。本發(fā)明操作簡便，所需還原劑廉價易得，適于工業(yè)生產，利用亞鐵鹽、硼氫化鉀制備順式全氫異吲哚，其所制得的產物經核磁和光譜分析測定，確定為順式全氫異吲哚，有效用于制備降糖藥物。
[0018]與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明采用價廉價廉易得的亞鐵鹽-硼氫化鉀復合反應體系，可以使用價格低廉、沸點較高、易于回收的醇類溶劑，反應在室溫下即可完成。相比現(xiàn)有四氫鋰鋁還原或硼烷還原工藝，亞鐵鹽-硼氫化鉀試劑是四氫鋰鋁的價格的二十分之一，硼烷的十分之一；避免了無水無`氧的苛刻反應條件，使得反應對設備的要求降低，方便了大規(guī)模生產。同時避免使用易燃易爆，價格高昂且難以回收的的四氫呋喃溶劑(價格是本發(fā)明所用乙醇或甲醇溶劑的10-15倍)，從而大大降低生產成本，有顯著的經濟和社會效益。
【權利要求】
1.一種利用亞鐵鹽、硼氫化鉀制備順式全氫異吲哚的方法，其特征在于，包括以下步驟:在容器中依次加入順式六氫鄰苯二甲酰亞胺、亞鐵鹽和溶劑，溶劑加入量為順式六氫鄰苯二甲酰亞胺、亞鐵鹽和硼氫化鉀重量體積的8-10倍，重量體積是指固定以g計，液體以mL計，室溫18-25°C攪拌下向反應液中逐步加入硼氫化鉀，之后繼續(xù)攪拌反應4小時，過濾后減壓回收溶劑，向過濾后所得殘留物中加入質量濃度為10%的氫氧化鈉水溶液加熱0-50°C回流反應I小時，氫氧化鈉水溶液為溶劑體積量的1/16-1/17，冷卻至室溫18-25°C后，用氯仿萃取6次，每次氯仿加入量為溶劑體積量的1/5，合并萃取液，得有機相，將有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物減壓精餾后得無色透明液體，即順式全氫異吲哚； 所述的順式六氫鄰苯二甲酰亞胺與硼氫化鉀的摩爾比為1:1~4; 所述的順式六氫鄰苯二甲酰亞胺與亞鐵鹽的摩爾比為1:1~3; 所述的亞鐵鹽為氯化亞鐵、硫酸亞鐵、乙酸亞鐵、磷酸亞鐵中的一種； 所述的溶劑為水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氫呋喃、1，4_ 二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚中的一種或多種的混合物。
2.根據(jù)權利要求1所述的利用亞鐵鹽、硼氫化鉀制備順式全氫異吲哚的方法，其特征在于，由以下步驟實現(xiàn):向1000mL三頸瓶中依次加入15.3g順式六氫鄰苯二甲酰亞胺、26g氯化亞鐵和500mL乙醇，室溫攪拌下向反應液中分批加入16g硼氫化鉀，加料完畢后繼續(xù)攪拌反應4小時，過濾后減壓回收溶劑，殘留物中加入30mL質量濃度為10%的氫氧化鈉水溶液加熱回流反應I小時，冷卻至室溫后用氯仿萃取6次，氯仿用量為每次IOOmL,合并6次萃取液，得有機相，將所得的 有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物減壓精餾后得無色透明液體產物順式全氫異吲哚。
3.根據(jù)權利要求1所述的利用亞鐵鹽、硼氫化鉀制備順式全氫異吲哚的方法，其特征在于，由以下步驟實現(xiàn):向1000mL三頸瓶中依次加入15.3g順式六氫鄰苯二甲酰亞胺、28g硫酸亞鐵和500mL乙醇，室溫攪拌下向反應液中分批加入16g硼氫化鉀，加料完畢后繼續(xù)攪拌反應4小時，過濾后減壓回收溶劑，殘留物中加入30mL質量濃度為10%的氫氧化鈉水溶液加熱回流反應I小時，冷卻至室溫后用氯仿萃取6次，氯仿用量為每次IOOmL,合并6次萃取液，得有機相，將所得的有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物減壓精餾后得無色透明液體產物順式全氫異吲哚。
4.根據(jù)權利要求1所述的利用亞鐵鹽、硼氫化鉀制備順式全氫異吲哚的方法，其特征在于，由以下步驟實現(xiàn):向1000mL三頸瓶中依次加入15.3g順式六氫鄰苯二甲酰亞胺、26g氯化亞鐵和600mL甲醇，室溫攪拌下向反應液中分批加入21g硼氫化鉀，加料完畢后繼續(xù)攪拌反應4小時，過濾后減壓回收溶劑，殘留物中加入40mL質量濃度為10%的氫氧化鈉水溶液加熱回流反應I小時，冷卻至室溫后用氯仿萃取6次，氯仿用量為每次IOOmL,合并6次萃取液，得有機相，將所得的有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物減壓精餾后得無色透明液體產物順式全氫異吲哚。
5.根據(jù)權利要求1所述的利用亞鐵鹽、硼氫化鉀制備順式全氫異吲哚的方法，其特征在于，由以下步驟實現(xiàn):向1000mL三頸瓶中依次加入15.3g順式六氫鄰苯二甲酰亞胺、26g氯化亞鐵和SOOmL異丙醇，室溫攪拌下向反應液中分批加入18g硼氫化鉀，加料完畢后繼續(xù)攪拌反應4小時，過濾后減壓回收溶劑，殘留物中加入30mL質量濃度為10%的氫氧化鈉水溶液加熱回流反應I小時，冷卻至室溫后用氯仿萃取6次，氯仿用量為每次IOOmL,合并6次萃取液，得有機相，將所得的有機相合并后用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物減壓精餾后得無色透明液體產物順式全氫異吲哚。
【文檔編號】C07D209/44GK103497140SQ201310488424
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2013年10月18日 優(yōu)先權日:2013年10月18日
【發(fā)明者】鐘錚, 李曉坤, 張京玉, 馮衛(wèi)生, 李琰, 王新靈 申請人:河南中醫(yī)學院