一種醋酸巴多昔芬中間體1-(4-芐氧基-苯基)-2-溴丙基-1-酮的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種醋酸巴多昔芬中間體1-(4-芐氧基-苯基)-2-溴丙基-1-酮的制備方法，包括以下步驟：將1-(4-芐氧基-苯基)-2-丙基-1-酮和金屬溴鹽加入有機(jī)溶劑中加熱回流，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻得反應(yīng)液；反應(yīng)液經(jīng)處理得液體粗品，將液體粗品加入有機(jī)溶劑中加熱回流0.5-2h，回流結(jié)束后經(jīng)處理即得產(chǎn)品。本發(fā)明采用易得的金屬溴鹽代替單質(zhì)溴進(jìn)行溴化反應(yīng)，提高了反應(yīng)的選擇性。本發(fā)明方法反應(yīng)條件溫和、選擇性高、高效率的合成了醋酸巴多昔芬中間體1-(4-芐氧基-苯基)-2-溴丙基-1-酮，所得產(chǎn)品產(chǎn)率高、純度好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種醋酸巴多昔芬中間體1-(4-芐氧基-苯基)-2-溴丙基-1-酮的制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)產(chǎn)品制備【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種醋酸巴多昔芬中間體1-(4-芐氧基-苯基)-2-溴丙基-1-酮的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]1-(4-芐氧基-苯基)-2_溴丙基-1-酮為合成醋酸巴多昔芬的關(guān)鍵中間體，是合成醋酸巴多昔芬的重要控制點(diǎn)。醋酸巴多昔芬藥物的原研企業(yè)ASTRAZENECA UK LIMITED公開了一種該藥物中間體的制備方法，該方法以溴素為溴代試劑，醋酸為溶劑進(jìn)行制備。但溴素作為溴代試劑選擇性差，難以控制；醋酸作為溶劑零度時(shí)反應(yīng)難以操作(醋酸零度時(shí)為固態(tài))，不適用于工業(yè)生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的在于提供一種醋酸巴多昔芬中間體1-(4-芐氧基-苯基)-2_溴丙基-1-酮的制備方法。
[0004]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
一種醋酸巴多昔芬中間體1- (4-芐氧基-苯基)-2-溴丙基-1-酮的制備方法，包括以下步驟:
(1)將1-(4-芐氧基-苯基)-2-丙基-1-酮和金屬溴鹽加入有機(jī)溶劑中加熱回流，TLC板跟蹤監(jiān)測至1- (4-芐氧基-苯基)-2-丙基-1-酮反應(yīng)完全，停止加熱，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫(25°C)得反應(yīng)液；
(2)反應(yīng)液經(jīng)處理(所述處理方法為砂芯漏斗抽濾，然后蒸出濾液中溶劑)得液體粗品，將液體粗品加入有機(jī)溶劑中加熱回流0.5-2h，回流結(jié)束后經(jīng)處理即得產(chǎn)品。
[0005]其中，所述1-(4-芐氧基-苯基)-2_丙基-1-酮和金屬溴鹽的質(zhì)量比為1:(1-10)。
[0006]上述方法步驟(2)中回流結(jié)束后，冷卻至0°C以下使產(chǎn)品結(jié)晶析出、抽濾洗滌，濾餅既為產(chǎn)品；所剩濾液再經(jīng)回流、冷卻、結(jié)晶得剩余產(chǎn)品。
[0007]上述方法中，所述金屬溴鹽為溴化銅。
[0008]上述方法中，所述有機(jī)溶劑為氯代烷烴類溶劑、胺類溶劑或醇類溶劑；較好的，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙醇、乙酸乙酯，甲酸甲酯，甲酸乙酯、乙酸甲酯、DMF、DME、NMP中的一種或幾種；其中，有機(jī)溶劑的用量為任意比值。
[0009]本發(fā)明的合成路線如下:
【權(quán)利要求】
1.一種醋酸巴多昔芬中間體1- (4-芐氧基-苯基)-2-溴丙基-1-酮的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)將1-(4-芐氧基-苯基)-2-丙基-1-酮和金屬溴鹽加入有機(jī)溶劑中加熱回流，反應(yīng)結(jié)束后,冷卻得反應(yīng)液； (2)反應(yīng)液經(jīng)處理得液體粗品，將液體粗品加入有機(jī)溶劑中加熱回流0.5-2h，回流結(jié)束后經(jīng)處理即得產(chǎn)品； 其中，所述1-(4-芐氧基-苯基)-2-丙基-1-酮與金屬溴鹽的質(zhì)量比為1: (1-10)。
2.如權(quán)利要求1所述醋酸巴多昔芬中間體1-(4-芐氧基-苯基)-2-溴丙基-1-酮的制備方法，其特征在于，步驟(2)中回流結(jié)束后，冷卻至0°C以下結(jié)晶、抽濾即得產(chǎn)品。
3.如權(quán)利要求1或2所述醋酸巴多昔芬中間體1-(4-芐氧基-苯基)-2-溴丙基-1-酮的制備方法，其特征在于，所述金屬溴鹽為溴化銅。
4.如權(quán)利要求3所述一種醋酸巴多昔芬中間體1-(4-芐氧基-苯基)-2-溴丙基-1-酮的制備方法，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙醇、乙酸乙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、DMF、DME、N`MP中的一種或幾種。
【文檔編號】C07C49/84GK103483173SQ201310436798
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2013年9月24日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月24日
【發(fā)明者】葉乾堂, 王陽光, 韓永春, 葉福林 申請人:河南海匯藥物研究有限公司