專利名稱：一種合成醋酸卡泊芬凈的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備卡泊芬凈及其酸加成鹽的新方法及其中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
醋酸卡泊芬凈為肺念菌素B。的半合成衍生物，于2001年2月在美國首次上市。本品具有廣譜抗真菌活性，適用于食管念珠菌病，以及其它藥物如兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)體、伊曲康唑等治療無效或不耐受的侵入性曲霉病。 醋酸卡泊芬凈的制備方法描述在W09421677、 EP620232、 W09624613、 US5552521、W09747645、 US5936062、 W002083713、 EP1785432和J. Org. Chem. ， 2007， 72， 2335-2343中。
W09421677和EP620232公開了以下方法以肺念菌素B。為原料制得氰基化合物，
再用硼氫化鈉/六水合氯化鎳/六水合氯化鈷還原得醋酸卡泊芬凈。反應(yīng)式如下
W09624613和US5552521公開了以下方法肺念菌素B。的伯酰胺官能團被還原為
相應(yīng)的胺基，再與苯硫酚反應(yīng)，最后和乙二胺反應(yīng)得醋酸卡泊芬凈。反應(yīng)式如下
4<formula>formula see original document page 5</formula>
W09747645、US5936062和J. Org. Chem. ， 2007， 72， 2335-2343公開了以肺念菌素B。為原料的兩種立體選擇性方法。第一種方法包括用苯硼酸為保護基，肺念菌素B。的伯酰胺官能團被還原為相應(yīng)的胺基，再與苯硫酚反應(yīng)，最后和乙二胺反應(yīng)得醋酸卡泊芬凈；反應(yīng)式如下
<formula>formula see original document page 5</formula>被還原為相應(yīng)的胺基，再和乙二胺反應(yīng)，得醋酸卡泊芬凈。反應(yīng)式如下
<formula>formula see original document page 6</formula>W002083713和EP1785432公開了制備肺念菌素B。類氰基化合物的方法，以及由此
化合物制備醋酸卡泊芬凈的方法。反應(yīng)式如下
<formula>formula see original document page 6</formula>
然而，就產(chǎn)率、純度和穩(wěn)定性而言，已知方法不是用于工業(yè)生產(chǎn)的最佳方法。已知 制備醋酸卡泊芬凈的方法必須使用數(shù)個色譜步驟以純化中間體和最終產(chǎn)物。色譜步驟的多 次使用，使得工業(yè)生產(chǎn)中成本大幅增加，產(chǎn)生較多的三廢，也提高了操作的難度；因此可用 常規(guī)的分離提純方法(如結(jié)晶、成鹽等)得到中間體是工業(yè)生產(chǎn)所需的。同時，部分已有的 合成方法中，制備肺念菌素B。類氰基化合物時不可避免地導(dǎo)致異構(gòu)體生成，合成的中間體 及最終產(chǎn)物，無顯著的立體選擇性和/或收率不高。所以需要進一步研究適合工業(yè)化生產(chǎn) 的制備醋酸卡泊芬凈的方法和工藝條件。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了制備卡泊芬凈及其酸加成鹽的新方法，同時提供了制備卡泊芬凈的 中間體或其酸加成鹽的新方法。本發(fā)明步驟簡短，能夠方便地同比例擴大，易于工業(yè)化生產(chǎn)。 本發(fā)明包括以下步驟
l)使式IV化合物


<formula>formula see original document page 7</formula>
化合物IV
與苯硫酚反應(yīng)，得到式III化合物；

化合物III<formula>formula see original document page 7</formula>2)使式III化合物<formula>formula see original document page 8</formula>

化合物III
與乙二胺反應(yīng)，得到式II化合物或其酸加成鹽；<formula>formula see original document page 8</formula>



化合物II
3) 可選擇地，由式II化合物制備得到式II化合物的酸加成鹽；
4) 使化合物II或其酸加成鹽還原，得到化合物I所示的卡泊芬凈或其酸加成鹽c<formula>formula see original document page 8</formula> 化合物I
發(fā)明詳沭 制備卡泊芬凈或其酸加成鹽的新方法，具體包括以下步驟 l)制備化合物III。本發(fā)明中化合物III可按已知文獻J. Org. Chem. ，2007,72， 2335-2343的方法制備。 2)將化合物III與乙二胺在純乙二胺或在溶于選自醇類溶劑或醚類溶劑的乙二 胺溶液中進行反應(yīng)，得化合物II粗品。優(yōu)選在純乙二胺或在溶于選自甲醇、乙醇、四氫呋 喃、異丙醇、2_甲基四氫呋喃、苯、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、三氟乙醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿的乙二胺溶液中進行反應(yīng)。進一步優(yōu)選，在純乙二胺或
在溶于選自甲醇、乙醇、四氫呋喃、異丙醇、2_甲基四氫呋喃的乙二胺溶液中進行反應(yīng)。 化合物III與乙二胺的反應(yīng)溫度在(TC 50°C。 本發(fā)明優(yōu)選的一種實施方案是，將式II化合物制備成為固體。 可選擇地，由式II化合物與酸反應(yīng)，制備得到式II化合物的酸加成鹽。所述式II
化合物的酸加成鹽可以選自醋酸鹽、三氟醋酸鹽或鹽酸鹽。 本發(fā)明優(yōu)選的一種實施方案是，將式II化合物的酸加成鹽制備成為固體。 為了提高化合物II的穩(wěn)定性，本發(fā)明優(yōu)選將其與乙酸成單乙酸鹽，化合物II的單
乙酸鹽即如下所示的化合物IIa，這樣最終以晶體形式獲得化合物IIa固體。本發(fā)明中，化
合物II經(jīng)成鹽純化后可得HPLC純度大于99^的化合物I1 a，收率80X以上。由于化合物
IIa是可結(jié)晶的穩(wěn)定固體，適合工業(yè)化生產(chǎn)的提純和操作，所以是制備卡泊芬凈的有價值的
中間體?；衔颕Ia是本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。<formula>formula see original document page 9</formula> 化合物II a 與J. Org. Chem. ， 2007， 72， 2335-2343報道的類似反應(yīng)相比，本步驟反應(yīng)有如下優(yōu)
點無需溶劑，化合物III可直接與純乙二胺反應(yīng)；反應(yīng)時間從24小時減少到1小時；反應(yīng) 收率與文獻報道相當(dāng)，且成鹽結(jié)晶后可得固體，固體純度高于已有的報道。3)還原化合物 II或其酸加成鹽，得到化合物I所示的卡泊芬凈或其酸加成鹽。 其中還原劑可用硼烷絡(luò)合物，所述硼烷絡(luò)合物可以為甲硼烷BH3溶于非質(zhì)子溶劑，
并和非質(zhì)子溶劑形成的穩(wěn)定的絡(luò)合物，非質(zhì)子溶劑可為四氫呋喃、二甲硫醚、二苯硫醚、二
芐基硫醚、二氧六環(huán)等，該類試劑可在Acros Organics和Sigma Aldrich購買到。 還原反應(yīng)可在適當(dāng)?shù)娜軇┘盁o水條件下發(fā)生。適當(dāng)?shù)娜軇┛蔀槊杨惾軇缢?br> 氫呋喃或2-甲基四氫呋喃，或非質(zhì)子溶劑，例如DMF或匿SO。 還原反應(yīng)溫度在-20°C 50°C 。 將化合物II或其酸加成鹽還原為化合物I時，可先將化合物II或其酸加成鹽用 芳基硼酸酯保護基或硅烷保護基保護，再進行隨后的還原反應(yīng)。其中，化合物II或其酸加 成鹽可與芳基硼酸形成芳基硼酸酯保護基，所述芳基硼酸如苯硼酸或芳環(huán)上取代的苯硼 酸，所述硅烷保護基如N， 0-雙(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺、三甲基氯硅烷等。
本發(fā)明中，卡泊芬凈的酸加成鹽可以選自醋酸鹽、三氟醋酸鹽或鹽酸鹽。
相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的優(yōu)點在于
已知制備醋酸卡泊芬凈的方法必須使用數(shù)個色譜步驟以純化中間體和最終產(chǎn)物。 色譜步驟的多次使用，使得工業(yè)生產(chǎn)中成本大幅增加，產(chǎn)生較多的三廢，也提高了操作的難 度；因此可用常規(guī)的分離提純方法(如結(jié)晶、成鹽等)得到中間體是工業(yè)生產(chǎn)所需的。本 發(fā)明中中間體化合物II可以制成固體，并且化合物II可通過成鹽反應(yīng)得到固體形式的其 酸加成鹽，特別是獲得了高質(zhì)量的中間體化合物IIa的結(jié)晶固體，這樣增加了中間體化合 物II的穩(wěn)定性，便于工業(yè)化生產(chǎn)中使用重結(jié)晶的方法進行提純，同時減少了一步制備色譜 柱提純的過程，大大簡化了操作，降低了成本，提高了生產(chǎn)效率。與J.Org.Chem. ，2007,72， 2335-2343報道的類似反應(yīng)相比，本反應(yīng)有如下優(yōu)點無需溶劑，化合物III可直接與純乙 二胺反應(yīng)；反應(yīng)時間從24小時減少到1小時；反應(yīng)收率與文獻報道相當(dāng)，且成鹽結(jié)晶后可 得固體，固體純度高于已有的報道。 同時，部分已有的合成方法中，制備肺念菌素B。類氰基化合物時不可避免地導(dǎo)致
異構(gòu)體生成，合成的中間體及最終產(chǎn)物，無顯著的立體選擇性和/或收率不高。本發(fā)明步驟 簡短，中間體易于分離純化，便于工業(yè)化生產(chǎn)中產(chǎn)品質(zhì)量的控制，有利于降低成本和增加終
產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。
具體實施例方式
下面的實施例將闡明本發(fā)明，但不意味著對本發(fā)明有任何限制。所有的溫度均以
攝氏度給出，且沒有校準(zhǔn)。 實施例1 :式II化合物的制備將2g式III化合物(按已知文獻J. Org. Chem. ， 2007， 72， 2335-2343制備得到) 加到5. 5ml純的乙二胺中，并在室溫下攪拌直至起始原料基本耗盡(約1小時)。旋蒸除 去乙二胺后，在25t:以下加入20ml甲醇，在2h內(nèi)滴加50ml乙酸乙酯，過濾分離結(jié)晶產(chǎn)物。 將產(chǎn)物在真空中干燥，得到1.27g式II化合物(HPLC純度〉80%，產(chǎn)率66.6% )。
MS (ESI) 1107. 3 1H-NMR(CD30D， 400MHz) 7. 15(m，2H) ，6. 78(m，2H) ，4. 94(d， 1H) ，4. 91 (d， 1H)， 4. 68 (d， 1H) ，4. 61-3. 76 (m， 14H) ，3. 05—2. 17 (m， 10H) ，2. 11 — 1. 74(m，5H) ， 1. 90(s，6H)， 1. 58 (m， 2H) ， 1. 54-1. 17 (m， 15H) ， 1. 16 (d， 3H) ， 1. 12-0. 81 (m， 12H)
實施例2 :式11化合物的制備 將2g式III化合物加到25ml甲醇中，加入8. 6ml乙二胺，并在室溫下攪拌直至起 始原料基本耗盡(約30小時)。旋蒸除去溶劑后，在25°C以下加入20ml甲醇，在2h內(nèi)滴加 50ml乙酸乙酯，過濾分離結(jié)晶產(chǎn)物。將產(chǎn)物在真空中干燥，得到1. 29g式II化合物(HPLC 純度> 80%，產(chǎn)率66. 6% )。
MS(ESI) 1107. 3 "H-腿(CD30D，400MHz) 7. 15(m， 2H) ，6. 78 (m， 2H) ，4. 94(d， 1H) ，4. 91 (d， 1H)， 4. 68(d， 1H) ，4. 61-3. 76 (m， 14H) ，3. 05—2. 17(m， 10H) ，2. 11 — 1. 74(m，5H) ， 1. 90(s，6H)， 1. 58 (m， 2H) ， 1. 54-1. 17 (m， 15H) ， 1. 16 (d， 3H) ， 1. 12-0. 81 (m， 12H)
實施例3 :式II化合物的制備 將2g式III化合物加到25ml四氫呋喃中，加入8. 6ml乙二胺，并在室溫下攪拌直 至起始原料基本耗盡(約30小時)。旋蒸除去溶劑后，在25t:以下加入20ml甲醇，在2h內(nèi)滴加50ml乙酸乙酯，過濾分離結(jié)晶產(chǎn)物。將產(chǎn)物在真空中干燥，得到1. 27g式II化合物 (HPLC純度〉80%，產(chǎn)率65% )。
MS (ESI) 1107. 3 "H-腿(CD30D， 400MHz) 7. 14(m， 2H) ，6. 78 (m， 2H) ，4. 94(d， 1H) ，4. 91 (d， 1H)， 4. 68 (d， 1H) ， 4. 61-3. 76 (m， 14H) ， 3. 05—2. 19 (m， 10H) ， 2. 12—1. 74 (m， 5H) ， 1. 90 (s， 6H)， 1. 58 (m， 2H) ， 1. 55-1. 17 (m， 15H) ， 1. 14 (d， 3H) ， 1. 12-0. 81 (m， 12H)
實施例4 :式II a化合物的制備 將實施例1或2所制備的0. 5g化合物II溶解在5. 22ml甲醇和0. 03ml冰醋酸中， 在lh內(nèi)加入12. 65ml乙酸乙酯?；旌衔锛尤刖ХN后，再攪拌一小時。在2h內(nèi)加入25. 3ml 乙酸乙酯后，通過過濾分離結(jié)晶產(chǎn)物。將產(chǎn)物在真空中干燥，得到O. 43g單乙酸加成鹽的式 II a化合物(HPLC純度〉99%，產(chǎn)率82% )。
MS(ESI) 1107. 3 "H-腿(CD30D，400MHz)7. 13(m，2H) ，6. 76 (m， 2H) ，4. 93(d， 1H) ，4. 92(d， 1H)， 4. 67 (d， 1H) ， 4. 60-3. 75 (m， 14H) ， 3. 03—2. 15 (m， 10H) ， 2. 10—1. 73 (m， 5H) ， 1. 91 (s， 6H)， 1. 55 (m， 2H) ， 1. 53-1. 16 (m， 15H) ， 1. 13 (d， 3H) ， 1. 10-0. 79 (m， 12H)
實施例5 :式I化合物或其酸加成鹽的制備 在無水THF(20ml)中加入O. 24g化合物II，回流液經(jīng)3人分子篩床，回流4小時。冰 水浴中冷卻至0°C ，加入0. 44ml BH3. SMe2，反應(yīng)混合物保持在0 4°C 。反應(yīng)由HPLC監(jiān)控， 直到起始物與產(chǎn)物的比率達到1 : 1時反應(yīng)結(jié)束(約3. 5小時)。將混合物冷卻到-l(TC， 緩慢滴加2N的HC1 (2ml)。旋蒸除去溶劑后，用甲醇稀釋，加樣到制備柱上。用22%的乙 睛/水(含O. 15%的乙酸)洗脫，合并富含產(chǎn)物的流分，冷凍干燥，得到卡泊芬凈二乙酸鹽 (66mg)，為無定形白色固體。
MS(ESI) 1093. 6，547. 3 "H-腿(400MHz， CD30D)7. 14(m，2H) ，6. 73(m，2H) ，4. 95 (d， 1H) ，4. 89 (d， 1H)， 4. 64 (d， 1H) ， 4. 60 (dd， 1H) ， 4. 54—4. 50 (m， 2H) ， 4. 46 (dd， 1H) ， 4. 32—4. 28 (m， 3H) ， 4. 21 (dd， 1H) ， 4. 17 (d， 1H) ， 4. 07-3. 98 (m， 3H) ， 3. 82 (m， 1H) ， 3. 77 (d， 1H) ， 3. 04 (t， 2H) ， 3. 01-2. 74 (m， 4H) ， 2. 41 (dd， 1H) ， 2. 28_2. 16 (m， 3H) ， . 12_1. 76 (m， 5H) ， 1. 88 (s， 6H) ， 1. 57 (m， 2H)， 1. 52-1. 18 (m， 15H) ， 1. 16 (d， 3H) ， 1. 12-1. 00 (m， 2H) ， 0. 90 (m， 1H) ， 0. 87 (t， 3H) ， 0. 85 (m， 6H)
實施例6 :式I化合物或其酸加成鹽的制備 在干燥THF(20ml)中加入0. 24g化合物II及0. 03g苯硼酸，回流液經(jīng)3人分子篩 床，回流4小時。冰水浴中冷卻至Ot:，加入0. llml N，O-雙(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺， 升至室溫攪拌1小時，冷至0°C ，加入0. 44ml BH3. SMe2，反應(yīng)混合物保持在0 4°C 。反應(yīng) 由HPLC監(jiān)控，直到起始物與產(chǎn)物的比率達到3 : 2時反應(yīng)結(jié)束(約3.5小時)。將混合物 冷卻到-l(TC，緩慢滴加2N的HCl(2ml)。旋蒸除去溶劑后，用甲醇稀釋，加樣到制備柱上。 用22%的乙腈/水(含0. 15%的乙酸)洗脫，合并富含產(chǎn)物的流分，冷凍干燥，得到卡泊芬 凈二乙酸鹽(100mg)，為無定形白色固體。
MS(ESI) 1093. 6，547. 3 "H-腿(400MHz， CD30D)7. 15(m，2H) ，6. 73(m，2H) ，4. 92 (d， 1H) ，4. 89 (d， 1H)， 4. 62 (d， 1H) ， 4. 58 (dd， 1H) ， 4. 53—4. 50 (m， 2H) ， 4. 46 (dd， 1H) ， 4. 32—4. 27 (m， 3H) ， 4. 21 (dd，1H) ，4. 17 (d， 1H) ，4. 07-4. 00(m，3H) ，3. 82 (m， 1H) ，3. 78 (d， 1H) ， 3. 04(t，2H) ，3. 01-2. 74 (m， 4H) ， 2. 40 (dd， 1H) ， 2. 28_2. 16 (m， 3H) ， 2. 12_1. 76 (m， 5H) ， 1. 88 (s， 6H) ， 1. 57 (m， 2H)， 1. 52-1. 18 (m， 15H) ， 1. 16(d，3H) ， 1. 11—1. 00(m，2H) ，0. 92 (m， 1H) ，0. 86(t，3H) ，0. 85(m，6H).
實施例7 :式I化合物或其酸加成鹽的制備 在無水DMF(20ml)中加入O. 25g化合物IIa，冰水浴中冷卻至0°C，加入0. 44mlBH3. SMe2，反應(yīng)混合物保持在0 4°C 。反應(yīng)由HPLC監(jiān)控，直到起始物與產(chǎn)物的比率達到1 : 1 時反應(yīng)結(jié)束(約3. 5小時)。將混合物冷卻到-10°C ，緩慢滴加2N的HC1 (2ml)。旋蒸除去 溶劑后，用甲醇稀釋，加樣到制備柱上。用22%的乙睛/水(含O. 15%的乙酸)洗脫，合并 富含產(chǎn)物的流分，冷凍干燥，得到卡泊芬凈二乙酸鹽(66mg)，為無定形白色固體。
MS(ESI) 1093. 6，547. 3 "H-腿(400MHz， CD30D)7. 14(m，2H) ，6. 73(m，2H) ，4. 95 (d， 1H) ，4. 89 (d， 1H)， 4. 64 (d， 1H) ， 4. 60 (dd， 1H) ， 4. 54—4. 50 (m， 2H) ， 4. 46 (dd， 1H) ， 4. 32—4. 28 (m， 3H) ， 4. 21 (dd， 1H) ， 4. 17 (d， 1H) ， 4. 07-3. 98 (m， 3H) ， 3. 82 (m， 1H) ， 3. 77 (d， 1H) ， 3. 04 (t， 2H) ， 3. 01—2. 74 (m， 4H) ， 2. 41 (dd， 1H) ， 2. 28-2. 16 (m， 3H) ， 2. 12-1. 76 (m， 5H) ， 1. 88 (s， 6H) ， 1. 57 (m， 2H)， 1. 52-1. 18 (m， 15H) ， 1. 16 (d， 3H) ， 1. 12-1. 00 (m， 2H) ， 0. 90 (m， 1H) ， 0. 87 (t， 3H) ， 0. 85 (m， 6H)
實施例8 :式I化合物或其酸加成鹽的制備 在干燥THF(20ml)中加入0. 25g化合物IIa及0. 03g苯硼酸，回流液經(jīng)3人分子篩 床回流4小時。冰水浴中冷卻至Ot:，加入0. llml N，O-雙(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺， 升至室溫攪拌1小時，冷至0°C ，加入0. 44ml BH3. SMe2，反應(yīng)混合物保持在0 4°C 。反應(yīng) 由HPLC監(jiān)控，直到起始物與產(chǎn)物的比率達到3 : 2時反應(yīng)結(jié)束(約3.5小時)。將混合物 冷卻到-l(TC，緩慢滴加2N的HCl(2ml)。旋蒸除去溶劑后，用甲醇稀釋，加樣到制備柱上。 用22%的乙腈/水(含0. 15%的乙酸)洗脫，合并富含產(chǎn)物的流分，冷凍干燥，得到卡泊芬 凈二乙酸鹽(100mg)，為無定形白色固體。
MS(ESI) 1093. 6，547. 3 "H-腿(400MHz， CD30D)7. 15(m，2H) ，6. 73(m，2H) ，4. 92 (d， 1H) ，4. 89 (d， 1H)， 4. 62 (d， 1H) ， 4. 58 (dd， 1H) ， 4. 53—4. 50 (m， 2H) ， 4. 46 (dd， 1H) ， 4. 32—4. 27 (m， 3H) ， 4. 21 (dd， 1H) ， 4. 17 (d， 1H) ， 4. 07-4. 00 (m， 3H) ， 3. 82 (m， 1H) ， 3. 78 (d， 1H) ， 3. 04 (t， 2H) ， 3. 01—2. 74 (m， 4H) ，2. 40(dd， 1H) ，2. 28-2. 16(m，3H) ，2. 12-1. 76(m，5H) ， 1. 88 (s， 6H) ， 1. 57 (m， 2H)， 1. 52-1. 18(m， 15H) ， 1. 16(d，3H) ， 1. 11—1. 00(m，2H) ，0. 92 (m， 1H) ，0. 86(t，3H) ，0. 85(m，6H).
實施例9 :式I化合物或其酸加成鹽的制備 在干燥THF(20ml)中加入0. 25g化合物IIa及0. 03g苯硼酸，回流液經(jīng)3人分子篩 床回流4小時。冰水浴中冷卻至Ot:，加入0. llml N，O-雙(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺， 升至室溫攪拌1小時，冷至0°C ，加入0. 44ml BH3. SMe2，反應(yīng)混合物保持在10 20°C 。反應(yīng) 由HPLC監(jiān)控，直到起始物與產(chǎn)物的比率達到3 : 2時反應(yīng)結(jié)束(約3.5小時)。將混合物 冷卻到-l(TC，緩慢滴加2N的HCl(2ml)。旋蒸除去溶劑后，用甲醇稀釋，加樣到制備柱上。 用22%的乙腈/水(含0. 15%的乙酸)洗脫，合并富含產(chǎn)物的流分，冷凍干燥，得到卡泊芬 凈二乙酸鹽(90mg)，為無定形白色固體。
MS(ESI) 1093. 6，547. 3 lH-NMR(400MHz， CD30D) 7. 12(m，2H) ，6. 75(m，2H) ，4. 92(d， 1H) ，4. 89(d， 1H)，4. 62 (d， 1H) ， 4. 58 (dd， 1H) ， 4. 53—4. 49 (m， 2H) ， 4. 46 (dd， 1H) ， 4. 32—4. 24 (m， 3H) ， 4. 21 (dd， 1H) ，4. 17(d， 1H) ，4. 07-4. 00(m，3H) ，3. 82(m， 1H) ， 3. 78(d， 1H) ， 3. 04(t，2H) ，3. 01-2. 74(m， 4H) ， 2. 40 (dd， 1H) ， 2. 28-2. 16 (m， 3H) ， 2. 12-1. 76 (m， 5H) ， 1. 88 (s， 6H) ， 1. 57 (m， 2H)， 1. 52-1. 18(m， 15H) ， 1. 16(d，3H) ， 1. 11—1. 00(m，2H) ，0. 92 (m， 1H) ，0. 84(t，3H) ，0. 85(m，6H).
權(quán)利要求
一種制備卡泊芬凈及其酸加成鹽的方法，包括以下步驟1)使式III化合物與乙二胺反應(yīng)，得到式II化合物或其酸加成鹽；2)可選擇地，由式II化合物制備得到式II化合物的酸加成鹽；3)使化合物II或其酸加成鹽還原，得到化合物I所示的卡泊芬凈或其酸加成鹽FSA00000060158700011.tif,FSA00000060158700012.tif,FSA00000060158700013.tif
2. 據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中步驟l)是在純乙二胺或在溶于選自醇類溶劑或醚類 溶劑的乙二胺溶液中進行的。
3. 據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中步驟1)是在純乙二胺或在溶于選自甲醇、乙醇、四氫 呋喃、異丙醇或2-甲基四氫呋喃的乙二胺溶液中進行的。
4. 據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的方法，所述式II化合物的酸加成鹽選自醋酸鹽、三氟醋 酸鹽或鹽酸鹽。
5. 據(jù)權(quán)利要求l-4任一項所述的方法，其中將式II化合物或其酸加成鹽制備成為固體。
6. 據(jù)權(quán)利要求l-5任一項所述的方法，其中步驟3)的還原反應(yīng)用硼烷絡(luò)合物作為還原劑。
7. 據(jù)權(quán)利要求1-6任一項所述的方法，其中所述還原反應(yīng)在_20°C 5(TC的溫度下進行。
8. 據(jù)權(quán)利要求l-7任一項所述的方法，其中所述還原反應(yīng)在醚類溶劑或非質(zhì)子溶劑中 進行。
9. 據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述硼烷絡(luò)合物為甲硼烷BH3溶于非質(zhì)子溶劑、并和 非質(zhì)子溶劑形成的穩(wěn)定的絡(luò)合物，非質(zhì)子溶劑選自四氫呋喃、二甲硫醚、二苯硫醚、二芐基 硫醚或二氧六環(huán)。
10. 據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，所述醚類溶劑為四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃，所述非質(zhì) 子溶劑為DMF或DMS0。
11. 據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟3)的還原反應(yīng)中，將化合物II或其酸加成鹽 與芳基硼酸反應(yīng)，用芳基硼酸酯保護基保護之后，或?qū)⒒衔颕I或其酸加成鹽用硅烷保護 基保護之后，參加還原反應(yīng)。
12. 據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，所述芳基硼酸為苯硼酸或芳環(huán)上取代的苯硼酸，所述 硅烷保護基為N， 0-雙(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺或三甲基氯硅烷。
13. 據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述卡泊芬凈的酸加成鹽選自醋酸鹽、三氟醋酸鹽或鹽 酸鹽。
14. 據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，進一步包括；由卡泊芬凈、或由卡泊芬凈的除醋酸之外 的酸加成鹽制備得到卡泊芬凈的醋酸加成鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備卡泊芬凈及其酸加成鹽的方法，主要包括1)使式III化合物與乙二胺反應(yīng)，得到式II化合物或其酸加成鹽；2)可選擇地，由式II化合物制備得到式II化合物的酸加成鹽；3)使化合物II或其酸加成鹽還原，得到化合物I所示的卡泊芬凈或其酸加成鹽。
文檔編號C07K1/113GK101792486SQ20101014448
公開日2010年8月4日 申請日期2010年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月12日
發(fā)明者俞旭峰, 張福利, 潘林玉, 王環(huán), 白驊, 裘鵬程, 陽凱 申請人:浙江海正藥業(yè)股份有限公司;上海醫(yī)藥工業(yè)研究院