專(zhuān)利名稱(chēng)：一種制備帕瑞昔布的方法
一種制備帕瑞昔布的方法技術(shù)領(lǐng)域
本申請(qǐng)涉及一種制備帕瑞昔布的方法。
背景技術(shù)：
帕瑞昔布是環(huán)氧合酶-2(C0X_2)的一種特異性抑制劑，是伐地昔布的前體藥物，屬于抗關(guān)節(jié)炎藥中的昔布類(lèi)鎮(zhèn)痛藥。帕瑞昔布用于手術(shù)后疼痛的短期治療。臨床上將帕瑞昔布的鈉鹽制成注射劑使用。
目前，帕瑞昔布的制備方法根據(jù)起始原料的不同可分為以下兩大類(lèi):以1，2_二苯乙酮為起始原料的制備方法和以1-苯基丙酮為起始原料的制備方法。
其中，以1，2- 二苯乙酮為起始原料的制備方法共有三種:
方法一:(W02003029230)以1，2_ 二苯乙酮為起始原料，與鹽酸羥胺反應(yīng)生成二苯乙酮肟，在丁基鋰/乙酸乙酯體系下，縮合成環(huán)，在經(jīng)過(guò)三氟乙酸/氯磺酸進(jìn)行氯磺化，再進(jìn)行氨解，最后經(jīng)過(guò)丙酸酐/硫酸進(jìn)行?；玫侥繕?biāo)產(chǎn)物。其反應(yīng)式如下所示:
權(quán)利要求
1.一種制備帕瑞昔布的方法，所述方法包括在二異丙基氨基鋰/四氫呋喃體系下，使二苯乙酮廂與乙酸乙酯反應(yīng)制備4，5- 二氫-5-甲基-5-輕基-3，4- 二苯基異惡唑的步驟。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在制備4，5-二氫-5-甲基-5-羥基-3，4- 二苯基異惡唑的步驟中，首先使二苯乙酮肟與二異丙基氨基鋰反應(yīng)，然后再加入乙酸乙酯進(jìn)行反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，在二苯乙酮肟與二異丙基氨基鋰反應(yīng)之前，首先使含二苯乙酮肟的反應(yīng)系統(tǒng)的溫度降低到-10 -20°C之間，然后加入二異丙基氨基鋰進(jìn)行反應(yīng)，在加入二異丙基氨基鋰的過(guò)程將溫度控制在-5 _20°C之間，優(yōu)選地，以滴加的方式加入二異丙基氨基鋰。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，在加完二異丙基氨基鋰后，使反應(yīng)系統(tǒng)的溫度維持在-5 -20°C之間，攪拌一段時(shí)間，然后加入乙酸乙酯，使反應(yīng)系統(tǒng)自然升溫至10 20°C之間，并保持在該溫度下繼續(xù)反應(yīng)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，所述方法還包括用正己烷重結(jié)晶4，5-二氫-5-甲基-5-羥基-3，4- 二苯基異惡唑的步驟。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述方法還包括使4，5-二氫-5-甲基-5-羥基-3，4- 二苯基異惡唑與鹵代磺酸反應(yīng)并氨解得到伐地昔布的步驟，優(yōu)選地所述鹵代磺酸為氯磺酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述4，5-二氫-5-甲基-5-羥基-3，4- 二苯基異惡唑與鹵代磺酸的反應(yīng)是在不存在三氟乙酸的條件下進(jìn)行的。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法,其中,在4，5-二氫-5-甲基-5-輕基-3，4- 二苯基異惡唑與鹵代磺酸反應(yīng)之前，首先使含4，5- 二氫-5-甲基-5-羥基-3，4- 二苯基異惡唑的反應(yīng)系統(tǒng)的溫度降低到0 _ 5°C之間，然后加入鹵代磺酸，在加入鹵代磺酸的過(guò)程中將溫度控制在-5 10°C之間，優(yōu)選地，以滴加的方式加入鹵代磺酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求6-8中任一項(xiàng)所述的方法，所述方法還包括用異丙醇、水和丁酮的混合溶劑重結(jié)晶伐地昔布的步驟，優(yōu)選地，丙醇、水和丁酮的體積比為1:1:1。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，所述方法還包括使伐地昔布與丙酸酐反應(yīng)制備帕瑞昔布的步驟，優(yōu)選地，所述步驟是在三乙胺、四氫呋喃和4-二甲氨基吡啶的存在下進(jìn)行的。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，所述方法還包括用甲苯重結(jié)晶帕瑞昔布的步驟。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，二苯乙酮肟是由1，2-二苯乙酮與鹽酸羥胺反應(yīng)生成的，優(yōu)選地，在三乙胺的存在下，由1，2-二苯乙酮與鹽酸羥胺反應(yīng)生成二苯乙酮肟。
全文摘要
一種制備帕瑞昔布的方法，方法包括在二異丙基氨基鋰/四氫呋喃體系下，使二苯乙酮肟與乙酸乙酯反應(yīng)生成4,5-二氫-5-甲基-5-羥基-3,4-二苯基異惡唑的步驟。該方法還包括4,5-二氫-5-甲基-5-羥基-3,4-二苯基異惡唑與鹵代磺酸反應(yīng)并氨解得到伐地昔布的步驟。該方法還包括由所制備的伐地昔布與丙酸酐反應(yīng)制得帕瑞昔布的步驟。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本申請(qǐng)的制備方法起始原料成本低，工藝過(guò)程簡(jiǎn)便可行，對(duì)設(shè)備要求不高，適合工業(yè)化的大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D261/08GK103172583SQ201310072508
公開(kāi)日2013年6月26日 申請(qǐng)日期2013年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月7日
發(fā)明者郝宏山 申請(qǐng)人:深圳市資福藥業(yè)有限公司