用于抑制bcl2與結(jié)合配偶體相互作用的化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及其中R1、R2、R3和R4如發(fā)明概述中所定義的式I化合物。式I的化合物能破壞BCL-2與包含BH3結(jié)構(gòu)域的蛋白的相互作用。破壞這種相互作用可恢復(fù)表達(dá)BCL-2的癌細(xì)胞和腫瘤組織中BCL-2的抗細(xì)胞凋亡功能。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種制備本發(fā)明化合物的方法、包含該類化合物的藥物制劑和用該類化合物治療癌性疾病的方法。
【專利說明】用于抑制BCL2與結(jié)合配偶體相互作用的化合物
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考
[0002] 本申請(qǐng)要求于2011年12月23日申請(qǐng)的專利申請(qǐng)?zhí)枮?1/579, 715的美國專利申 請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)。該申請(qǐng)的全部公開內(nèi)容都被引入本文作為參考且用于所有目的。
[0003] 背景 發(fā)明領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明涉及能破壞BCL-2與包含BH3結(jié)構(gòu)域的蛋白的相互作用的化合物。破壞這 種相互作用有可能恢復(fù)表達(dá)BCL-2的癌細(xì)胞和腫瘤組織中BCL-2的抗細(xì)胞凋亡功能。本發(fā) 明進(jìn)一步提供了一種制備本發(fā)明化合物的方法、包含該類化合物的藥物制劑以及用該類化 合物來治療癌癥的方法。
[0005] 發(fā)明背景
[0006] 細(xì)胞凋亡或編程性細(xì)胞死亡對(duì)于正常胚胎學(xué)或解剖學(xué)上的發(fā)育、宿主防御以及腫 瘤生成的抑制都很重要。在癌癥和由細(xì)胞分裂和細(xì)胞死亡過程間的失衡導(dǎo)致的許多其它人 類疾病中，都涉及細(xì)胞凋亡的錯(cuò)誤調(diào)節(jié)。BCL-2屬于調(diào)控細(xì)胞凋亡的蛋白家族。BCL-2通過 阻止由生理學(xué)細(xì)胞死亡機(jī)理造成的正常細(xì)胞更新來促進(jìn)癌細(xì)胞發(fā)展。
[0007] BCL-2蛋白的表達(dá)水平與對(duì)廣譜化療藥和放療的耐受性相關(guān)。已經(jīng)在許多形 式的癌癥中觀察到了 BCL-2的過度表達(dá)。已經(jīng)在癌癥中觀察到了下面的過度表達(dá)百分比： 在前列腺癌中20-40% ;在激素耐受性前列腺癌中80-100% ;在乳癌中60-80% ;在非小細(xì) 胞肺癌中20-40% ;在小細(xì)胞肺癌中60-80% ;在直腸結(jié)腸癌中50-100% ;在黑素瘤中65% ; 在頭頸癌中13% ;在膜腺癌中23%。
[0008] 已經(jīng)證實(shí)用反義寡核苷酸或單鏈抗體調(diào)節(jié)Bcl-2功能的生物學(xué)方法增強(qiáng)了腫瘤 細(xì)胞的化學(xué)敏感性。在使用反義寡核苷酸（G3139)和多西紫杉醇的聯(lián)合治療中，已經(jīng)在體 內(nèi)觀察到協(xié)同作用和完全的腫瘤消退。因此，對(duì)于治療許多形式癌癥的新治療的研究而言， BCL-2代表了一種十分有吸引力的靶點(diǎn)。特別是需要一些與BCL-2結(jié)合和阻斷其在癌癥中 的抗細(xì)胞凋亡功能且促進(jìn)腫瘤中的細(xì)胞死亡的小分子。本發(fā)明滿足了這種需求。
[0009] 發(fā)明概沭
[0010] 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式I的化合物或其可藥用鹽，以及其N-氧化物衍生物、 前藥衍生物、被保護(hù)的衍生物、單個(gè)異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物；以及該類化合物可藥用的鹽和 溶劑化物（例如水合物）：
[0011]
【權(quán)利要求】
1.式I的化合物或其可藥用鹽：
其中： 札選自氫和鹵素； R2選自氫和Ci_4烷基；其中相對(duì)于吡唑環(huán)而言，R2位于間位上且R 3位于對(duì)位上，或者相 對(duì)于吡唑環(huán)而言，r2位于對(duì)位上且r3位于間位上； R3 選自羥基和-L-R5 ;其中 L 選自-NHC^OUiO-、-NHC^OUi-和-^(:(00^(0)0-;其中 Xi和X2獨(dú)立地選自鍵和支鏈或直鏈的Q_4亞烷基；其中所述的Xi或X2的亞烷基可以是未取 代的或者被1至2個(gè)獨(dú)立地選自甲氧基、羧基-甲基、甲氧基-羰基-甲基、甲基-羰基-氨 基、二甲基-氨基-羰基-甲基、氰基-甲基、羥基-甲基和苯基的基團(tuán)取代； R4 選自氫、羥基、-X3NR8R9、-x3c (0) or8、-x3or8、-x3c (0) NR8R9 和-x3nr8c (0) R9 ;其中 x3 選 自鍵和Ci_4亞烷基；且R8和R9獨(dú)立地選自氫、Ch烷基和苯基；或者R 8和R9連同R8和R9與 之相連的氮一起形成一種包含1至3個(gè)獨(dú)立地選自C (0)、NR1(l、0和S (0) Μ的基團(tuán)或雜原子 的5至7元飽和環(huán)；其中R1(l選自氫和Ci_4烷基； 1?5選自氫、（V6烷基、C2_6鏈烯基、環(huán)丙基、咪唑并[l，2-a]嘧啶基、甲基-羰基-氨 基、2-氧代-4-苯基哌嗪-1-基、咪唑并[2, Ι-b]噻唑-6-基、4-(2-氯芐基）-3-氧代 哌嗪-1-基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、苯并[d]異鳴_唑基、萘并[2, Ι-d] [1，2,3]噴.二 唑-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[2，l-b]噻唑基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 基、苯并[c] [1，2, 5]噻二唑基、4-氧代-4, 5, 6, 7-四氫苯并呋喃基、2-氧代-1，2, 3, 6-四 氫嘧啶基、1，2, 4-噴二唑基、2, 3-二氫苯并[b] [1，4]二惡英-2-基、萘并[2, 3-d] [1，3] 間二氧雜環(huán)戊烯_2_基、3,4_二氫-2H-苯并[b] [1,4] ρ惡'嗪_7_基、2, 3-二氫苯并呋 喃-3-基、色滿-8-基、3-氧代-3Η-吡唑基、9Η-噻噸-9-酮10, 10-二氧化物、1Η-苯并[d] [1，2, 3]三唑、苯并[c] [1，2, 5]噻二唑、萘并[2, 3-d] [1，3]間二氧雜環(huán)戊烯、苯并[d]異_惡 唑-3-基、環(huán)己氧基、苯硫基、2, 3-二氫咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基、1，4, 5, 6-四氫環(huán)戊二 烯并[c]吡唑-3-基、3, 4-二氫嘧啶-2 (1H)-酮、萘氧基、萘硫基、金剛烷氧基、2-氧代吡咯 燒-1-基、6-氧代_1，6_二氫咕嗪基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、2-氧代_1，2_二 氧批陡基、2_氧代_1，2, 5, 6, 7, 8_六氧喧琳基、4_氧代_1，4_二氧_1，8_蔡陡基、4_氧 代-4H-吡喃并[2, 3-b]吡啶基、10, 10-二氧化-9-氧代-9H-噻噸-3-基、5-氧代吡咯 烷-3-基、苯基、喹啉基、異喹啉基、苯氧基、苯硫基、吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基、1H-吡唑 并[3, 4-b]吡啶-3-基、萘基、環(huán)己基、苯乙基、芐氧基、苯基-磺?；?、呋喃基、噻唑基、嚅' 唑基、異喝1唑基、噻吩基、批咯基、喹啉-8-基氧基、嘧啶基、批啶基、批咯烷基、批咯烷酮基、 咪唑烷-2, 4-二酮基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、吡唑基、嗎啉代、氧代嗎啉代、噴哚基、苯并 [b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、苯并[d] [1，2, 3]三唑和氧代哌嗪基；其中所述R5的(V6烷 基、C2_6鏈烯基、環(huán)丙基、咪唑并[l，2_a]嘧啶基、苯并[d]異P惡唑基、咪唑并[l，2_a]吡啶 基、4-氧代-4, 5, 6, 7-四氫苯并呋喃基、2-氧代-1，2, 3, 6-四氫嘧啶基、咪唑并[2, Ι-b]噻 唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1，2,4_嘴二唑基、苯并[c] [1，2,5]噻二唑基、9H-噻噸-9-酮10, 10-二氧化物、1H-苯并[d] [1，2,3]三唑、苯并[c] [1，2, 5]噻二唑、萘并[2, 3-d] [1，3]間二氧雜環(huán)戊烯、苯并[d]異f惡1唑-3-基、環(huán)己氧基、 苯硫基、2, 3-二氫咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、1，4, 5, 6-四氫環(huán)戊二烯并[c]吡唑-3-基、 3,4-二氫嘧啶-2(1!1)-酮、吡唑并[1，5-&]嘧啶-2-基、咪唑并[2，1-13]噻唑-6-基、1!1-吡 唑并[3, 4-b]吡啶-3-基、萘基、環(huán)己基、苯乙基、2-氧代吡咯烷-1-基、2, 3-二氫苯并[b] [1，4]二惡英_2_基、萘并[2, 3_d] [1，3]間二氧雜環(huán)戊烯_2_基、3, 4-二氫-2H-苯并[b] [1，4] *惡嚷_7_基、2, 3_二氧苯并咲喃_3_基、色滿_8_基、3_氧代-3H-批唑基、6_氧 代-1，6-二氫噠嗪基、2-氧代-1，2-二氫吡啶基、2-氧代-1，2, 5, 6, 7, 8-六氫喹啉基、4-氧 代-1，4-二氫-1，8-萘陡基、4-氧代-4H-批喃并[2, 3_b]批陡基、10, 10-二氧化_9_氧 代-9H-噻噸-3-基、5-氧代吡咯烷-3-基、苯基、喹啉基、異喹啉基、苯氧基、芐氧基、苯氧 基-甲基、苯硫基、苯基-磺酰基、呋喃基、噻唑基、惡'唑基、異喝唑基、噻吩基、吡啶基、批 咯基、喹啉-8-基氧基、吡咯烷基、嘧啶基、吡咯烷酮基、哌嗪基、哌啶基、吡嗪基、批唑基、嗎 啉代、氧代嗎啉代、吲哚基、苯并[d] [1，2, 3]三唑或氧代哌嗪基是未取代的或者被1至3 個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、-NR6R7、Ci_ 4烷基、鹵代-CV4烷基、Ci_4烷氧基、鹵代-Ch烷 氧基、鹵代-(^_ 4 烷硫基、-C(0)0R6、-X3OR6、-C(0)R6、-C(0)NR 6R7、-NR6S(0)2X3R 7、-X3NR6C(0) r7、-s(0)、-S(0)mNRA、苯基、芐基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉代、嗎啉代-甲基、 1，2, 4-嘌二唑基、吡唑基、苯氧基、卩引哚基、（1H-1，2, 4-三唑基）甲基和芐氧基的基團(tuán)取 代；其中&和&獨(dú)立地選自氫、Q_4烷基、C3_ 8環(huán)烷基、吡啶基、苯基、芐基和萘基；其中所述 R5的苯基、吡啶基、芐基、嗎啉代、嗎啉代-甲基、1，3-二氧代異二氫吲哚基、1，2, 4-喝二 唑基、吡唑基、吲哚基和芐氧基取代基或所述R6或R7的吡啶基和苯基可以是未取代的或者 進(jìn)一步被1至2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氨基-磺?；?、Ch烷基、(V4烷氧基和鹵代-CV4 烷基的基團(tuán)取代；其中X3選自鍵和(V4亞烷基；條件是式I的化合物不包括下面四種化合 物：其中凡是氫、R 2是氫且R3選自-NHC (0)-苯基、-NHC (0) CH2-苯基、-NHC (0) CH2〇-苯基 和-NHC(0)CH2S-苯基。
2.式la的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽：
其中： 札選自氫和鹵素； 馬選自氫和(V4烷基； r4選自羥基和氨基； R5選自（^6烷基、C2_6鏈烯基、環(huán)丙基、咪唑并[l，2-a]嘧啶基、2-氧代-4-苯基哌 嗪-1-基、甲基-羰基-氨基、4-(2-氯芐基）-3-氧代哌嗪-1-基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、 2_氧代-1，2, 3, 6-四氫嘧啶基、1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶基、1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶基、 苯并[c] [1，2, 5]噻二唑基、咪唑并[2, Ι-b]噻唑-6-基、咪唑并[2, Ι-b]噻唑基、2, 3-二 氫苯并[b] [1，4]二惡英-2-基、9H-噻噸-9-酮10, 10-二氧化物、1H-苯并[d] [1，2, 3]三 唑、苯并[c] [1，2, 5]噻二唑、萘并[2, 3-d] [1，3]間二氧雜環(huán)戊烯、苯并[d]異喝唑-3-基、 環(huán)己氧基、苯硫基、2, 3-二氫咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基、1，4, 5, 6-四氫環(huán)戊二烯并[c] 吡唑-3-基、3, 4-二氫嘧啶-2 (1H)-酮、萘氧基、萘硫基、金剛烷氧基、萘并[2, 3-d] [1，3] 間二氧雜環(huán)戊烯-2-基、3, 4-二氫-2H-苯并[b] [1，4]噴'嗪-7-基、1，2, 4-噴二唑基、 4_氧代_4, 5, 6, 7-四氫苯并呋喃基、5-氧代吡咯烷-3-基、苯并[d]異惡唑基、2, 3-二氫 苯并呋喃-3-基、色滿-8-基、3-氧代-3H-吡唑基、苯并[b]噻吩基、咪唑并[l，2-a]吡 陡_2_基、苯并[b]咲喃基、6_氧代_1，6_二氧咕嚷基、2_氧代_1，2_二氧批陡基、2_氧 代-1，2, 5, 6, 7, 8-六氫喹啉基、4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶基、4-氧代-4H-吡喃并 [2, 3-b]批啶基、10, 10-二氧化-9-氧代-9H-噻噸-3-基、苯基、喹啉基、異喹啉基、苯氧基、 吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基、1H-吡唑并[3, 4-b]批啶-3-基、萘基、環(huán)己基、苯乙基、芐氧基、 苯硫基、吡咯基、喹啉-8-基氧基、苯基-磺?；⑦秽?、噻唑基、惡唑基、異p惡唑基、噻吩 基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、咪唑烷-2, 4-二酮基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、 嘧啶基、吡唑基、嗎啉代、氧代嗎啉代、吲哚基、苯并[d] [1，2, 3]三唑和氧代哌嗪基； 其中所述R5的心_6烷基、C2_6鏈烯基、環(huán)丙基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、咪唑并[1，2-a] 吡啶基、1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶基、苯并[d]異喝唑基、1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶基、 1，2,4-1*惡二唑基、苯并[(3][1，2,5]噻二唑基、9!1-噻噸-9-酮10，10-二氧化物、1!1-苯 并[d] [1，2, 3]三唑、苯并[c] [1，2, 5]噻二唑、萘并[2, 3-d] [1，3]間二氧雜環(huán)戊烯、苯并 [d]異唑-3-基、環(huán)己氧基、苯硫基、2, 3-二氫咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基、1，4, 5, 6-四 氫環(huán)戊二烯并[c]吡唑-3-基、吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基、咪唑并[2, Ι-b]噻唑-6-基、 咪唑并[2, Ι-b]噻唑基、4-氧代-4, 5, 6, 7-四氫苯并呋喃基、2-氧代-1，2, 3, 6-四氫嘧啶 基、2, 3-二氫苯并[b] [1，4]二惡英_2_基、萘并[2, 3_d] [1,3]間二氧雜環(huán)戊烯_2_基、 3, 4-二氫-2H-苯并[b] [1，4]喝嗪-7-基、2, 3-二氫苯并呋喃-3-基、色滿-8-基、3-氧 代-3H-吡唑基、6-氧代-1，6-二氫噠嗪基、2-氧代-1，2-二氫吡啶基、苯并[b]噻吩基、 苯并[b]呋喃基、2-氧代-1，2, 5, 6, 7, 8-六氫喹啉基、4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶基、 4_氧代-4H-吡喃并[2, 3-b]吡啶基、10, 10-二氧化-9-氧代-9H-噻噸-3-基、5-氧代吡 咯烷-3-基、苯基、喹啉基、嘧啶基、異喹啉基、苯氧基、咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基、1H-吡 唑并[3, 4-b]吡啶-3-基、3, 4-二氫嘧啶-2(1Η)_酮、萘基、環(huán)己基、苯乙基、芐氧基、苯氧 基-甲基、苯硫基、吡咯基、喹啉-8-基氧基、苯基-磺?；⑦秽?、噻唑基、p惡挫基、異 p惡唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌嗪基、嘧啶基、哌啶基、吡嗪基、吡唑基、 嗎啉代、氧代嗎啉代、吲哚基、苯并[d] [1，2, 3]三唑或氧代哌嗪基是未取代的或者被1至 3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、_NR6R7、（V4烷基、鹵代-Ch烷基、Ch烷氧基、鹵代-cv 4 烷氧基、鹵代-Ch 烷硫基、-C(0)0R6、-C(0)R6、-X3OR6、-NR 6C(0)R7、-NR6S(0)2R7、-C(O) nr6r7、-s(o)0_2r6、-s(o) 0_2nr6r7、苯基、節(jié)基、嗎啉代、吡咯燒基、哌啶基、嗎啉代-甲基、 1，2, 4-噴二唑基、吡唑基、卩引哚基、（1H-1，2, 4-三唑基）甲基、苯氧基和芐氧基的基團(tuán)取 代；其中&和&獨(dú)立地選自氫、Q_4烷基、C3_8環(huán)烷基、吡啶基、吡咯烷基、苯基和萘基；其中 所述R 5的苯基、吡啶基、吡咯烷基、芐基、嗎啉代、嗎啉代-甲基、1，2, 4-喁二唑基、吡唑基、 口引噪基和節(jié)氧基取代基或所述R6或&的批陡基和苯基可以是未取代的或者進(jìn)一步被1至 2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氨基-磺?；?V4烷基、Ch烷氧基和鹵代-Ch烷基的基團(tuán)取 代；其中&選自鍵和Q_ 4亞烷基；且 Xi選自鍵和支鏈或直鏈的Q_4亞烷基；其中所述Xi的亞烷基可以是未取代的或者被1 至2個(gè)獨(dú)立地選自甲基、羧基-甲基、甲氧基-羰基-甲基、二甲基-氨基-羰基-甲基、氰 基-甲基、甲基-羰基-氨基和苯基的基團(tuán)取代。
3. 權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中： 札和R2是氫； R4是羥基； Xi選自鍵、亞甲基或亞乙基；其中所述亞甲基或亞乙基可以是未取代的或者被1至2個(gè) 獨(dú)立地選自氰基-甲基、羧基-甲基、甲氧基-羰基-甲基、二甲基-氨基-羰基-甲基、甲 基-羰基-氨基和苯基的基團(tuán)取代。
4. 權(quán)利要求3的化合物或其可藥用鹽，其中：R5選自（V6烷基、C2_ 6鏈烯基、咪唑并 [1，2-a]嘧啶基、甲基-羰基-氨基、2-氧代-4-苯基哌嗪-1-基、4-(2-氯芐基）-3-氧代 哌嗪-1-基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、2-氧代-1，2,3,6-四氫嘧啶基、咪唑并[l，2-a]吡 啶-2-基、咪唑并[2, Ι-b]噻唑-6-基、吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基、1H-吡咯并[2, 3-b] 吡啶基、1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶基、苯并[c][l，2, 5]噻二唑基、咪唑并[2, Ι-b]噻唑基、 2, 3-二氫苯并[b] [1，4]二惡英-2-基、萘并[2, 3_d] [1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-2-基、3, 4-二 氫-2H-苯并[b] [1，4]嗓嗪-7-基、1，2, 4-噴二唑基、4-氧代-4, 5, 6, 7-四氫苯并呋喃 基、5_氧代吡咯烷-3-基、苯并[d]異喝唑基、2, 3-二氫苯并呋喃-3-基、色滿-8-基、 3_氧代-3H-吡唑基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、6-氧代-1，6-二氫噠嗪基、2-氧 代-1，2-二氫批陡基、2-氧代-1，2, 5, 6, 7, 8-六氫喹啉基、4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘陡 基、4-氧代批喃并[2, 3-b]批陡基、10，10- _氧化-9-氧代-9H-唾噸基、苯基、 喹啉基、異喹啉基、苯氧基、9H-噻噸-9-酮10, 10-二氧化物、1H-苯并[d] [1，2, 3]三唑、 苯并[c][l，2, 5]噻二唑、萘并[2, 3-d] [1，3]間二氧雜環(huán)戊烯、苯并[d]異1*惡唑-3-基、 環(huán)己氧基、苯硫基、2, 3-二氫咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基、1，4, 5, 6-四氫環(huán)戊二烯并[c] 吡唑-3-基、3, 4-二氫嘧啶-2 (1H)-酮、萘氧基、萘硫基、金剛烷氧基、1H-吡唑并[3, 4-b] 吡啶-3-基、萘基、環(huán)己基、苯乙基、芐氧基、苯硫基、吡咯基、喹啉-8-基氧基、呋喃基、噻唑 基、嘌唑基、異?惡、唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、咪唑烷-2, 4-二酮基、吡咯烷酮 基、哌啶基、哌嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、嗎啉代、氧代嗎啉代、吲哚基、苯并[d] [1，2, 3] 三唑和氧代哌嗪基；其中所述R5的(^_6烷基、C2_6鏈烯基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、咪唑并 [l，2-a]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、苯并[d]異喝唑基、1H-吡唑并[3,4-b]吡 啶基、1，2, 4-噴.二唑基、苯并[c][l，2, 5]噻二唑基、咪唑并[l，2-a]吡啶-基、咪唑并 [2, Ι-b]噻唑基、咪唑并[2, Ι-b]噻唑-6-基、4-氧代-4, 5, 6, 7-四氫苯并呋喃基、2-氧 代-1，2, 3, 6-四氫嘧啶基、2, 3-二氫苯并[b] [1，4]二惡英-2-基、萘并[2, 3-d] [1，3]間二 氧雜環(huán)戊烯-2-基、3, 4-二氫-2H-苯并[b] [1，4] #惡'嗪-7-基、2, 3-二氫苯并呋喃-3-基、 色滿_8-基、3-氧代-3H-批卩坐基、6 -氧代-1，6- _氫!啦嚷基、2-氧代-1，2- _氧批陡基、 苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、2-氧代-1，2, 5, 6, 7, 8-六氫喹啉基、4-氧代-1，4-二 氫-1，8-萘啶基、4-氧代-4H-吡喃并[2,3-b]吡啶基、10, 10-二氧化-9-氧代-9H-噻 噸-3-基、5-氧代吡咯烷-3-基、苯基、喹啉基、嘧啶基、異喹啉基、苯氧基、9H-噻噸-9-酮 10, 10-二氧化物、1H-苯并[d] [1，2, 3]三唑、苯并[c] [1，2, 5]噻二唑、萘并[2, 3-d] [1，3] 間二氧雜環(huán)戊烯、苯并[d]異喝唑-3-基、環(huán)己氧基、苯硫基、2, 3-二氫咪唑并[l，2-a]吡 啶-2-基、1，4, 5, 6-四氫環(huán)戊二烯并[c]吡唑-3-基、吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基、1H-吡 唑并[3, 4-b]吡啶-3-基、3, 4-二氫嘧啶-2(1Η)_酮、萘基、環(huán)己基、苯乙基、芐氧基、苯氧 基-甲基、苯硫基、吡咯基、喹啉-8-基氧基、苯基-磺?；⑦秽?、噻唑基、p惡脞基、異 唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌嗪基、哌啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、嗎 啉代、氧代嗎啉代、吲哚基、苯并[d] [1，2, 3]三唑或氧代哌嗪基是未取代的或者被1至3個(gè) 獨(dú)立地選自甲基、鹵素、甲基-羰基-氨基、羥基、環(huán)己基-氨基、羧基、甲基-羰基、異丙基、 三氟甲基、氨基、硝基、乙基、異丙基、甲氧基、叔-丁氧基-氨基、甲硫基、氨基-磺?；⒍?丙基-氨基-磺?；?、氰基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、叔-丁基、叔-丁基-羰基-氨基、甲 氧基-甲基、苯基、吡咯烷基、芐基、嗎啉代、哌啶基、嗎啉代-甲基、1，2, 4-嗝二唑基、吡唑 基、吲哚基、（1H-1，2, 4-三唑基）甲基、2-氧代-吡咯烷-1-基、苯氧基和芐氧基的基團(tuán)取 代；其中所述苯基、芐基、嗎啉代、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉代-甲基、1，2, 4-嘴二唑基、吡唑 基、吲哚基、（1H-1，2, 4-三唑基）甲基、苯氧基或芐氧基可以是未取代的或者進(jìn)一步被1至 2個(gè)獨(dú)立地選自甲基、甲基-羰基、甲氧基、鹵素、氨基、氨基-磺?；鸵已趸幕鶊F(tuán)取代。
5.權(quán)利要求4的化合物，選自：













?
6. 包含權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽和至少一種可藥用載體的藥物組合物。
7. -種治療方法，其包括給需要該類治療的人以可有效預(yù)防或治療由BCL-2的活性介 導(dǎo)的疾病或病癥的數(shù)量施用權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
8. 權(quán)利要求7的方法，其中所述由BCL-2的活性介導(dǎo)的疾病或病癥是選自前列腺癌、激 素耐受性的前列腺癌、乳癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、直腸結(jié)腸癌、黑素瘤、頭癌、頸癌和 胰腺癌的癌癥。
9. 用于治療由BCL-2的活性介導(dǎo)的病癥或疾病的權(quán)利要求1的化合物或其鹽。
10. 權(quán)利要求1的化合物或其鹽在制備用于治療個(gè)體由BCL-2的活性介導(dǎo)的病癥或疾 病的藥物中的用途。
11. 與一種或多種治療活性劑聯(lián)合的權(quán)利要求1的化合物或其鹽。
【文檔編號(hào)】C07D417/14GK104125953SQ201280070498
【公開日】2014年10月29日 申請(qǐng)日期:2012年12月12日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月23日
【發(fā)明者】D·佛德, J·R·波特, M·S·維塞爾, N·尤素夫 申請(qǐng)人:諾華股份有限公司