可用于治療的噠嗪衍生物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了式I化合物：其中：R表示環(huán)狀基團(tuán)，選自苯基、雜芳基、雜環(huán)基和C3-6環(huán)烷基；10其中各環(huán)狀基團(tuán)任選地取代有1-3個(gè)選自鹵素、任選地取代有1-3個(gè)鹵素原子的C-6烷基、苯基、任選地取代有1-3個(gè)鹵素原子的C-6烷氧基、氰基、雜芳基1a和雜環(huán)基1a的取代基；且其中各環(huán)狀基團(tuán)任選地稠合到苯環(huán)或各自包含1-3個(gè)雜原子(選自N、O和S)的五元或六元雜芳環(huán)或雜環(huán)上；且當(dāng)該基團(tuán)被取代時(shí)，該取代可以發(fā)生在作為整體的任選的稠環(huán)系統(tǒng)上的任意位置；且其中雜環(huán)基和雜環(huán)基1a可以另外地取代有＝O；20X表示鍵或C-6亞烷基(其可以是直鏈的或支鏈的)；R2表示H或C-6烷基；R3表示H或C-6烷基；Y表示鍵或C-6亞烷基(其可以是直鏈的或支鏈的，且任選地取代有OH或CF3)；2R4表示選自苯基、雜芳基4、雜環(huán)基4和C3-6環(huán)烷基的環(huán)狀基團(tuán)；其中各環(huán)狀基團(tuán)任選地取代有1-3個(gè)選自鹵素、任選地取代有1-3個(gè)鹵素原子的C-6烷基、TET01063WO4苯基、取代有苯基的C-6烷基、任選地取代有-3個(gè)鹵素原子的C-6烷氧基、氰基、雜芳基4a和雜環(huán)基4a的取代基；且其中各環(huán)狀基團(tuán)任選地稠合到苯環(huán)或各自包含1-3個(gè)雜原子(選自N、O和S)的五元或六元雜芳環(huán)或雜環(huán)上；且當(dāng)該基團(tuán)被取代時(shí)，該取代可以發(fā)生在作為整體的任選的稠環(huán)系統(tǒng)上的任意位置；且其中雜環(huán)基4和雜環(huán)基4a可以另外地取代有＝O；雜芳基、雜芳基1a、雜芳基4和雜芳基4a獨(dú)立地表示包含1-3個(gè)雜原子(選自N、O和10S)的五元或六元雜芳基；和雜環(huán)基、雜環(huán)基1a、雜環(huán)基4和雜環(huán)基4a獨(dú)立地表示包含1-3個(gè)雜原子(選自N、O和S)的五元或六元雜環(huán)基；及其藥物學(xué)可接受的鹽和溶劑化物。該化合物可用作藥物，特別可用于治療纖維變性疾病、癌癥和疼痛。
【專(zhuān)利說(shuō)明】可用于治療的噠嗪衍生物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及可用于治療的噠嗪衍生物、該衍生物的制備方法、包含該衍生物的組合物以及該衍生物的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]本發(fā)明的噠嗪衍生物具有多種治療用途，特別是在疼痛的治療中。這被認(rèn)為是由于其是酶自霉素的抑配方。
[0003]自霉素(ATX)是核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(NPP1-7)家族中的一員，也稱(chēng)作NPP2 [Stefan等，“NPP型外磷酸二酯酶:差異中的統(tǒng)一(NPP-typeectophosphodiesterases: unity in diversity)，，，生物化學(xué)進(jìn)展(Trends in BiochemicalSciences)，第30卷，第10期，第542 - 550頁(yè)，2005]。其是具有四個(gè)可能發(fā)生N-糖基化的位置的糖蛋白，作為預(yù)酶原合成的，且在兩次N-末端裂解(27和8個(gè)氨基酸)之后被隱藏到細(xì)胞外空間[[Stracke等，“自霉素是N-連接的糖蛋白，但其刺激細(xì)胞運(yùn)動(dòng)不需要糖部分(Autotaxin is an N-1inked glycoprotein but the sugar moieties are not needed forits stimulation of cellular motility) ”,黑素瘤石開(kāi)究(Melanoma Research),第 5 卷，第4期，第203 - 209頁(yè)，1995 Jansen等，“蛋白水解熟化和自霉素(NPP2)的活化，提高分泌代謝的溶血憐脂酶 D (Proteolytic maturation and activation of autotaxin (NPP2),a secreted metastasis-enhancing lysophospholipase D)，，,細(xì)胞科學(xué)雜志(Journal ofCell Science)，第 118 卷，第 14 期，第 3081 - 3089 頁(yè)，2005]。
[0004]ATX是具有磷脂酶D活性的結(jié)構(gòu)性活化酶。其將溶血磷脂(LPC)的首基水解成溶血磷脂酸(I或2-酰基-sn-丙三醇-3-磷酸酯，LPA)，還作用于鞘氨醇磷?；憠A以制備鞘氨醇1-磷酸酯(SIP) [Yuelling等，“自霉素(ATX):具有酶催化溶解PLD活性和母細(xì)胞性質(zhì)的多官能多模塊蛋白質(zhì)(Autotaxin(ATX):a mult1-functional and mult1-modularprotein possessing enzymatic IysoPLD activity and matricellular properties)”,生物化學(xué)與生物物理學(xué)報(bào)(Biochimica et Biophysica Acta),第1781卷，第9期，第525 - 530頁(yè)，2008 ；Nakanaga等，“自霉素-具有多種功能的LPA制備酶(Autotaxin-AnLPA producing enzyme with diverse functions) ”，生物化學(xué)雜志(Journal of Biochemistry)，第148卷，第I期，第13-24頁(yè)，2010]。LPA和SlP都是ATX的強(qiáng)抑配方，具有比ATC物質(zhì)報(bào)道的高約1000倍的酶親和性[Van Meeteren等，“溶血磷脂酸和鞘氨醇
1-憐酸酯對(duì)自霉素的抑制(Inhibition of autotaxin by lysophosphatidic acid andsphingosinel-phosphate)，，，生物化學(xué)雜志(Journal of Biological Chemistry),第 280卷，第 22 期，第 21155 - 21161 頁(yè)，2005]。
[0005]在大腦、卵巢、肺、腸和腎臟中已經(jīng)檢測(cè)到自霉素的表達(dá)。在血液、腦脊髓、精液、尿液和唾液中已經(jīng)檢測(cè)到自霉素蛋白質(zhì)[Sugiura等，“唾液中的溶血磷脂酸，生長(zhǎng)因子樣月旨(Lysophosphatidic acid, a growth factor-like lipid, in the saliva)，，，月旨類(lèi)研究雜志(Journal of Lipid Research)，第 43 卷，第 12 期，第 2049 - 2055 頁(yè)，2002 ；Tanaka等，“前列腺酸磷脂酶降解精液中的溶血磷脂酸(Prostatic acid phosphatasedegrades lysophosphatidic acid in seminal plasma)”，F(xiàn)EBS 通訊(FEBS Letters)，第571卷，第1- 3期，第197 - 204頁(yè)，2004 ；Masuda等，“血液學(xué)惡性腫瘤中的血清自霉素測(cè)定:有前景的濾泡性淋巴瘤標(biāo)志物(Serum autotaxin measurement in haematologicalmalignancies:a promising marker for follicular lymphoma) ”，英國(guó)血液學(xué)雜志(British Journal of Haematology)，第 143 卷，第 I 期，第 60 - 70 頁(yè)，2008 ；Nakamura 等，“腎病綜合癥中血清和尿液溶血磷脂酶D/自霉素的分析(Analysis of serum and urinarylysophospholipase D/autotaxin in nephrotic syndrome)，，，臨床化學(xué)和實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)(Clinical Chemistry and Laboratory Medicine)，等46 卷，第 I 期，第 150 - 151 頁(yè)，2008 ;Nakamura等，“人腦脊髓液樣品中的自霉素酶免疫分析(Autotaxin enzyme immunoassayin human cerebrospinal fluid samples)，，，丨臨床化學(xué)學(xué)報(bào)(Clinica Chimica Acta)，第405 卷，第 1-2 期，第 160 - 162 頁(yè)，2009]。
[0006] ATX而非SlP是血液LPA(~0.1 μΜ血漿和~I μΜ血清[Tanaka等，“自霉素穩(wěn)定血管且通過(guò)制備溶血磷脂酸是胚胎血管所需要的(Autotaxin stabilizes bloodvessels and is required for embryonic vasculature by producing lysophosphatidicacid)”，生物化學(xué)雜志(Journal of Biological Chemistry),第 281 卷，第 35 期，第25822 - 25830頁(yè)，2006 ；Alvarez等，“鞘氨醇1-磷酸酯的自分泌和旁分泌作用”，內(nèi)分泌學(xué)與代謝趨勢(shì)(Trends in Endocrinology and Metabolism)，第 18 卷，第 8 期，第 300 - 307頁(yè)，2007]。除了 LPC和鞘氨醇磷?；憠A之外，ATX水解ATP ;然而，對(duì)ATP的親和性至少是溶血磷脂的50倍[Gijsbers等，“自霉素(NPP2)對(duì)溶血磷脂和核苷酸的水解包括單一催化位(The hydrolysis of lysophospholipids and nucleotides by autotaxin(NPP2)involves a single catalytic site) ”，F(xiàn)EBS 通訊(FEBS Letters)，第 538 卷，第 1- 3期，第60 - 64頁(yè)，2003 ；Van Meeteren等，“自霉素-LPA軸的調(diào)節(jié)和生物活性(Regulationand biological activities of the autotaxin-LPA axis)，，，月旨類(lèi)石開(kāi)究進(jìn)展(Progress inLipid Research)，第 46 卷，第 2 期，第 145 - 160 頁(yè)，2007]。
[0007]ATX、LPA的主要產(chǎn)物通過(guò)特定的G-蛋白質(zhì)偶聯(lián)受體(LPA1/Edg2、LPA2/Edg4、LPA3/Edg7、LPA4/GPR23/P2Y9、LPA5/GPR92、LPA6/P2Y5)作用于目標(biāo)細(xì)胞。LPA 受體在整個(gè)體內(nèi)(神經(jīng)元，末梢和中樞；血小板)廣泛表達(dá)且在病理狀態(tài)正調(diào)節(jié)，包括例如[Aoki等，“溶血憐脂酸生成的兩種途徑(Two pathways for lysophosphatidic acid production)”，生物化學(xué)和生物物理學(xué)報(bào)(Biochimica et Biophysica Acta)，第1781卷，第9期，第513-518頁(yè)，2008 ^kudaira等，“溶血磷脂酸通過(guò)其被自霉素生成發(fā)出信號(hào)的生物作用(Biological roles of lysophosphatidic acid signaling through its production byautotoxin) ”，生物化學(xué)(Biochimie)，第 92 卷，第 6 期，第 698 - 706 頁(yè)，2010]。LPA 受體的廣泛分布以及由此ATX在疾病中表達(dá)的提高使得ATX成為用于治療多種病理(包括纖維化(例如腎臟、肺和肝臟)、癌癥(包括卵巢癌、前列腺癌和乳腺癌)、疼痛、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成、牛皮癬、糖尿病神經(jīng)病變、神經(jīng)病變和炎癥狀態(tài))的優(yōu)良的藥物靶。因此，選定的ATX抑配方具有包括LPC/LPA ATX路徑的治療多種疾病的前景。
[0008]本發(fā)明的噠嗪衍生物潛在可用于治療寬范圍的疾病，特別是疼痛、急性痛、慢性痛、神經(jīng)性病痛、炎性痛、骨關(guān)節(jié)炎、內(nèi)臟痛、傷害性疼痛(包括術(shù)后疼痛)和混合疼痛類(lèi)型(牽涉內(nèi)臟、胃腸道、顱結(jié)構(gòu)、肌骨系統(tǒng)、脊柱、泌尿生殖系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)),包括癌癥疼痛、背部和口面部疼痛。本發(fā)明的咕嗪衍生物可以治療的其他疾病包括癌癥(包括卵巢癌、前列腺癌和乳腺癌)、動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成、牛皮癬、多發(fā)性硬化癥、纖維變性疾病(包括肺纖維化、肝硬化、心內(nèi)膜心肌纖維化、縱隔纖維變性、骨髓纖維變性、腹膜后纖維化、腎源性系統(tǒng)纖維化、克羅恩氏病、瘢痕瘤、陳舊性心肌梗死、硬皮病/系統(tǒng)性硬化病、粉瘤纖維化關(guān)節(jié)纖維化和粘連性囊炎)、神經(jīng)退行性紊亂、腸易激綜合征、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病理學(xué)疾病、機(jī)能性腸紊亂、炎性腸疾病、與痛經(jīng)相關(guān)的疼痛、骨盆疼痛、膀胱炎、胰腺炎、偏頭痛、叢集性和緊張性頭痛、糖尿病神經(jīng)病變、周?chē)窠?jīng)性疼痛、坐骨神經(jīng)痛、纖維肌痛、灼性神經(jīng)痛和下尿路功能障礙疾病。
[0009]需要提供新的ATX抑配方作為好的藥物候選。特別地，優(yōu)選的化合物應(yīng)當(dāng)有效結(jié)合ATX酶，同時(shí)對(duì)能夠產(chǎn)生不希望的副作用的其他受體和酶幾乎不具親和性，且應(yīng)當(dāng)顯示出作為ATX抑配方的功能活性。其應(yīng)當(dāng)被胃腸道良好吸收、代謝穩(wěn)定且具有有利的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。其應(yīng)當(dāng)是無(wú)毒性的且表現(xiàn)出很少的副作用。進(jìn)一步地，理想的藥物候選將以穩(wěn)定、非吸濕且容易配制的物理形式存在。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]因此本發(fā)明提供了式I化合物:
[0011]
【權(quán)利要求】
1.式I化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，其中R1表示取代有一個(gè)或兩個(gè)氟原子的苯基，及其藥物學(xué)可接受的鹽和溶劑化物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于，其中X表示CH2或鍵，及其藥物學(xué)可接受的鹽和溶劑化物。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，其中R2表示H，及其藥物學(xué)可接受的鹽和溶劑化物。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，其中R3表示H，及其藥物學(xué)可接受的鹽和溶劑化物。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，其中Y表示CH2或CH(CH2CH2OH)，及其藥物學(xué)可接受的鹽和溶劑化物。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，其中R4表示在4-位被甲氧基、鹵素原子、甲基或乙基取代的苯基，及其藥物學(xué)可接受的鹽和溶劑化物。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的式I化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，用作藥物。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的式I化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，用于治療選自以下的疾病:疼痛、劇痛急性痛、慢性痛、神經(jīng)性病痛、炎性痛、骨關(guān)節(jié)炎、內(nèi)臟痛、包括術(shù)后疼痛的傷害性疼痛和混合疼痛類(lèi)型，其包括牽涉內(nèi)臟、胃腸道、腦顱結(jié)構(gòu)顱結(jié)構(gòu)、肌骨系統(tǒng)、脊柱、泌尿生殖系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)CNS，包括癌癥疼痛、背部和顏面口面部疼痛。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的式I化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，用于治療選自以下的疾病的用途:癌癥(包括卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌和乳腺癌)、動(dòng)脈粥樣硬化、血栓癥血栓形成、牛皮癬、多發(fā)性硬化癥、神經(jīng)組織退化神經(jīng)退行性疾病紊亂、腸易激綜合征、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病理學(xué)疾病、機(jī)能性腸疾病紊亂、炎性腸疾病、與痛經(jīng)相關(guān)的疼痛、骨盆疼痛、膀胱炎、胰腺炎、偏頭痛、叢集性和緊張性頭痛、糖尿病神經(jīng)病變、外周周?chē)窠?jīng)性疼痛、坐骨神經(jīng)痛、纖維肌痛、灼性神經(jīng)痛和下尿路功能障礙疾病。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的式I化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，用于治療纖維變性疾病，所述纖維變性疾病包括肺纖維化、肝硬化、心內(nèi)膜心肌纖維化、縱隔纖維變性、骨髓纖維變性、腹膜后纖維化、腎源性系統(tǒng)纖維化、克羅恩氏病、瘢痕瘤、陳舊性心肌梗死、硬皮病/系統(tǒng)性硬化病、關(guān)節(jié)纖維化和粘連性囊炎。
12.一種藥物配方，所述藥物配方包括前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的式I化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽或溶劑化物和藥物學(xué)可接受的輔劑、稀釋劑或載體。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物配方，進(jìn)一步包括用于治療權(quán)利要求9或10所述的疾病的一種或多種其他活性成分。
14.一種藥物試劑盒，所述藥物試劑盒包括前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的式I化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽或溶劑化物和一種或多種其他活性成分，在對(duì)權(quán)利要求9或10所述的疾病的治療中作為聯(lián)合配方分別、同時(shí)或順序給藥。
15.一種治療哺乳動(dòng)物內(nèi)權(quán)利要求9或10所述的疾病的方法，所述方法包括在需要這種治療時(shí)為哺乳動(dòng)物給藥藥物學(xué)有效量的前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的式I化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽或溶劑化物。
16.一種制備前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的式I化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽或溶劑化物的方法，其包括式II化合物與式III的胺反應(yīng):
【文檔編號(hào)】C07D413/12GK103958481SQ201280052986
【公開(kāi)日】2014年7月30日 申請(qǐng)日期:2012年10月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月28日
【發(fā)明者】K·R·吉普森, D·R·歐文 申請(qǐng)人:因西必泰克新有限公司