專利名稱：高光學純度埃索美拉唑生產方法
技術領域：
本發(fā)明屬于制藥領域，具體涉及ー種高光學純度埃索美拉唑鹽的生產方法。
背景技術：
質子泵抑制劑(PPI)的上市，是治療酸相關疾病里程碑式的重大突破。第一個上市的質子泵抑制劑奧美拉唑于1988年由阿斯利康公司研發(fā)上市，后續(xù)相繼上市了泮托拉唑，蘭索拉唑，雷貝拉唑等一系列藥物。由于拉唑類藥物化學結構中存在ー個手性硫，國外制藥企業(yè)后續(xù)相繼開發(fā)出了埃索美拉唑、右旋蘭索拉唑上市。埃索美拉唑(esomeprazole)是奧美拉唑(omeprazole)的單一光學純的S-異構體，由阿斯利康制藥有限公司開發(fā)，注射劑于2005年在美國上市，商品名耐信(Nexium)。臨床用于當ロ服療法不適用時，胃食管反流病的替代療法。2007年批準進ロ，2009年無錫阿斯利康制藥有限公司生產的注射用埃索美拉唑鈉上市。埃索美拉唑在胃壁細胞泌酸微管的高酸性環(huán)境中濃集，轉化為活性代謝物，其抑酸作用比奧美拉唑更強，減輕疼痛及促進愈合作用比奧美拉唑更有效。埃索美拉唑由于是單一光學純的手性物質，其制備方法主要包括以下幾種(I)早期研究階段，主要文獻報道采用手性色譜柱制備分離的方法，該方法主要用于實驗室早期研究，不具備エ業(yè)化的前景；(2)專利W09617076、W09617077公開了利用微生物定向氧化硫醚或還原砜的方法制備埃索美拉唑，但由于微生物發(fā)酵的復雜性，及發(fā)酵產品中可能含有的聚合物雜質等問題，該種方法同樣無法エ業(yè)化生產上市；(3)最常用的從消旋化合物獲得手性純的單一異構體的方法是化學拆分法，采用拆分劑成鹽的方式，利用不同異構體成鹽后在特定溶劑中溶解度的差異，達到分離兩種異構體的目的。專利W004002982公開了ー種化學拆分奧美拉唑獲得埃索美拉唑的方法，該方法能夠分離獲得埃索美拉唑，但造成奧美拉唑R-異構體的浪費，并且重結晶操作復雜，溶劑消耗量大，因此成本較高，不具備市場競爭力；(4)文獻Tetrahedron Asymmetry 11 (2000) 3819-25中公開了在鈦絡合物的存在下，以D-酒石酸ニこ酯為手性助劑，已過氧化氫異丙苯為氧化劑的方法，該方法為目前 主流的エ業(yè)化制備埃索美拉唑的方法。奧美拉唑為埃索美拉唑的消旋體，在奧美拉唑的制備中，采用的氧化劑為間氯過氧苯甲酸，該氧化劑氧化作用溫和，使用安全，エ業(yè)化生產成本低。但由于間氯過氧苯甲酸為酸性氧化劑，鈦絡合劑和生成的埃索美拉唑在此酸性條件下均不穩(wěn)定，因此，間氯過氧苯甲酸無法應用于埃索美拉唑的生產制備。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供ー種操作簡便，成本低，光學純度高且雜質含量低的制備埃索美拉唑的方法。該方法采用了將硫醚氧化為亞砜常用的氧化劑間氯過氧苯甲酸的堿性鈉鹽，以與水互溶的有機溶劑為反應溶劑，以間氯過氧苯甲酸鈉水溶液的形式加入反應液中，從而解決了由于間氯過氧苯甲酸的酸性無法應用于埃索美拉唑制備的問題。本發(fā)明提供的制備埃索美拉唑的方法，其特征在于以間氯過氧苯甲酸鈉為氧化齊U，以鈦酸四異丙酷、D-酒石酸ニこ酯為手性助劑，氧化式I所示5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-ニ甲基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-IH-苯并咪唑，制得埃索美拉唑(式II)用
于制備埃索美拉唑鈉和埃索美拉唑鎂的方法。
權利要求
1.一種生產制備埃索美拉唑的方法，其特征在于以間氯過氧苯甲酸鈉為氧化劑，以鈦酸四異丙酯、D-酒石酸二乙酯為手性助劑，氧化式I所示5-甲氧基_2_[ [ (4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-IH-苯并咪唑，制得埃索美拉唑(式II)用于制備埃索美拉唑鈉和埃索美拉唑鎂的方法。
2.根據權利要求1，所述的氧化劑為間氯過氧苯甲酸鈉。
3.根據權利要求1，所述手性助劑為鈦酸四異丙酯、D-酒石酸二乙酯。
4.根據權利要求1，所述的生產埃索美拉唑的方法為將式I所示5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5- 二甲基-2-吡啶基)_甲基]-硫基]-IH-苯并咪唑溶于四氫呋喃中，加入鈦酸四異丙酯和D-酒石酸二乙酯，35 65°C攪拌30 90分鐘，滴加入有機堿或濃氨水，將反應液降溫至-10 15攝氏度，滴加入間氯過氧苯甲酸鈉溶于水的水溶液,滴加完畢后，加入濃氨水或氫氧化鈉水溶液淬滅反應，萃取、濃縮、干燥得到埃索美拉唑。
5.權利要求4所述化合物的制備方法，其特征在于該方法采用的溶劑為與水互溶的四氫呋喃。
6.權利要求4所述化合物的制備方法，其特征在于該方法采用的有機堿為三乙胺、二乙胺、二異丙基乙基胺中的一種或幾種。
7.權利要求4所述化合物的制備方法，其特征在于該方法萃取采用的有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明屬于制藥領域，涉及一種高光學純度埃索美拉唑鹽的生產方法。該方法采用間氯過氧苯甲酸鈉為氧化劑，以與水互溶的有機溶劑為反應溶劑，解決了由于間氯過氧苯甲酸的酸性無法應用于埃索美拉唑的制備的問題。該方法操作簡便，成本低，制得的產品光學純度高且雜質含量低。
文檔編號C07D401/12GK102964337SQ20121055528
公開日2013年3月13日 申請日期2012年12月20日 優(yōu)先權日2012年12月20日
發(fā)明者劉曉雯 申請人:南京洵安醫(yī)藥科技有限公司