專利名稱：七元環(huán)多羥基硝酮及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種七元環(huán)多羥基硝酮的制備及其在七元環(huán)亞氨基糖合成中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
糖苷酶參與了許多重要的與糖軛合物有關(guān)的生物反應(yīng)過程，如腸內(nèi)的消化、糖蛋白的合成與分解、溶酶體(lysosomal)的糖軛合物代謝等等，在生命體內(nèi)扮演著重要角色，與許多疾病密切相關(guān)。亞氨基糖，又稱多羥基生物堿、氮雜糖、亞胺糖等，是糖苷酶的有效抑制劑，在抗病毒、抗腫瘤、治療糖尿病等方面具有重要的藥理活性[(a)Winchester, B ; Fleet, G. W. J. Glycobiology 1992, 2, 199. (b) Stiitz, A. E.1minosugarsas Glycosidase Inhibitors:Nojirimycin and Beyond;Wiley-VCH:Weinheim, 1999. (c) Asano, N. ; Nash, R. J. ; Molyneux, R. J. ; Fleet, G. W. J. Tetrahedron : Asymmetry2000，11，1645. (d) Watson, A. A. ; Fleet, G. W. J. ; Asana，N. ; Molyneux, R. J. ; Nash, R.J.Phytochemistry 2001，56，265. (e)Compain,P. ;Martin 0.R.Curr. Top. Med.Chem. 2003, 3, 541. (f)Compain, P. et al.1minosugars:From Synthesis to TherapeuticApplications;Willey，2007]。已經(jīng)有許多亞氨基糖被開發(fā)成藥物并且上市(如NBDNJ，Miglitol，MigluStat)。天然存在的亞氨基糖骨架中只含有五元環(huán)和六元環(huán)，因此尋找新的亞氨基糖骨架也是人們研究的重要方向。七元環(huán)亞氨基糖(多羥基氮雜環(huán)庚烷)由Paulsen于1967年首次合成[Paulsen, H. ;Todt, K. Chem. Ber. 1967，100，512. ]。30 年后，Wong 研究了它們的糖苷酶抑制作用，發(fā)現(xiàn)七元環(huán)亞氨基糖具有與五元環(huán)和六元環(huán)亞氨基糖相當(dāng)?shù)纳锘钚訹Mori s-Varas, F. ; Qian, X. H. ; Wong, C. H. J. Am. Chem. Soc. 1996，118，7647.]，引起人們極大重視。七元環(huán)亞氨基糖骨架的柔性使其能夠以更適合的構(gòu)象與酶結(jié)合，這是其區(qū)別于五元環(huán)和六元環(huán)亞氨基糖的重要特征。近年來對七元環(huán)亞氨基糖的研究逐漸增多，特別是增加分子多樣性的研究。例如，在多羥基氮雜環(huán)庚烷環(huán)上氮原子的a位增加一個輕甲基以模擬單糖結(jié)構(gòu)[Li，H.Q. ;Bleriot, Y. ;Chantereau, C. ;Mallet, J. M. ; Sollogoub, M. ; Zhang, Y. M. ; Rodri guez-Garci a, E. ; Vogel, P. ; Jimenez-Barbero, J. ; Sinay, P. Org. Biomol. Chem. 2004，2，1492.]，將輕甲基移至氣原子 & 位得到七元環(huán)的1-氮雜糖[(a)Li, H. Q. ;Zhang，Y.M. ;Vogel, P. ; Sinay5 P. ；Bleriot, Y.Chem.Commun 2007，183. (b)Deschamp，J. ;Mondon,M. ;Nakagawa,S. ;Kato，A. ;Alonzi, D. S. ; Butters, T. D. ; Zhang, Y. M. ; Sollogoub, M. ;Bleriot, Y. Bioorg. Med.Chem. 2012，20，641.]，用氨基或者乙酰氨基取代多羥基氮雜環(huán)庚烷的羥基[(a)Li，H.Q. ; Bleriot, Y. ; Mallet, J. M. ; Rodriguez-Garciaj E. ; Vogel, P. ; Zhang, Y. M. ; Sinav,P. Tetrahedron-Asymmetry 2005，16，313. (b)Marcelo, F. ;He, Y. ; Yuzwa, S. A. ;Nieto，L ; Jimenez-Barbero, J. ; Sollogoub, M. ; Vocadlo, D. J. ;Davies, G. D. ;Bleriot, Y. J. Am. Chem.Soc. 2009，131，5390.]，或者將多羥基氮雜環(huán)庚烷置于并環(huán)[(a)BandejO. P. ; Jadhav, V.H. ; Puranik, V. G. ; Dhavale, D. D. Tetrahedron-Asymmetry 2007，18，1176. (b)Markad, S.D. ; Karan jule, N. S. ; Sharma, T. ; Sabharwal, S. G. ; Puranik, V. G. ; Dhavale, D. D. Org.Biomol. Chem. 2006，4，2549.]以及橋環(huán)[Chagnault, V. ; Compain, P. ; Lewinski, K. ; Ikeda，K. ; Asano，N. ;Martin, 0. R. J. Org. Chem. 2009，74，3179.]體系中。但是目前對七兀環(huán)亞氨基糖的合成多為基于目標(biāo)產(chǎn)物的策略，用繁瑣冗長的路線僅能制備數(shù)量有限的化合物，且不能通過簡單的修飾得到結(jié)構(gòu)相似的化合物，不利于化合物庫的構(gòu)建以及構(gòu)效關(guān)系研究。多羥基環(huán)狀硝酮是制備亞氨基糖的有效中間體之一。其中，五元環(huán)多羥基硝酮在多羥基吡咯烷、多羥基吡咯里西啶類生物堿的合成中有廣泛應(yīng)用[(a)ReVuelta，J. ;Cicchi, S. ; Goti, A. ; Brandi, A. Synthesis 2007, 485. (b) Brandi, A. ; Cardona, F. ; Cicchi, S.;Cordero, F. M. ; Goti, A. Chem. -Eur. J. 2009, 15, 7808. (c) Delso,1. ; Te jero, T. ; Goti, A.
;Merino, P. Tetrahedron 2010, 66, 1220. (d) D’Adamio, G. ; Goti, A. ; Parmeggiani, C. ;Moreno-Clavi jo, E. ; Robina,1. ; Cardona, F. Eur. J. Org. Chem. 2011, 7155. (e)Delso,1. ; Tejero, T. ; Goti, A. ; Merino, P. J. Org. Chem. 2011, 76, 4139. (f) Tsou, E. -L. ; Chen, S. -Y. ; Yang, M. -H. ; Wang, S. -C. ; Cheng, T. -R. R. ; Cheng, ff. -C. Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 10198.(g) Tsou, E. -L. ; Yeh, Y. -T. ; Liang, P. -H. ; Cheng, ff. -C. Tetrahedron 2009, 65, 93. (h) Yu, C. -Y. ; Huang, M. -H. Org. Lett. 2006, 8, 3021. (i) Hu, X. G. ; Bartholomew, B. ; Nash, R.J. ;ffilson, F. X. ; Fleet, G. ff. J. ; Nakagawa, S. ; Kato, A. ; Jia, Y. M. ; van Well, R. ; Yu, C.Y. Org. Lett. 2010, 12, 2562. (j) Zhang, ff. ; Sato, K. ; Kato, A. ; Jia, Y. M. ; Hu, X.G. ; Wi I son, F. X. ; van Wel I, R. ; Horne, G. ; Fleet, G. ff. J. ; Nash, R. J. ; Yu, C. Y. Org.Lett. 2011，13, 4414.];六元環(huán)多羥基硝酮在多羥基哌啶類生物堿的合成中也有一定應(yīng)用[(a) Wang, ff. _B. ; Huang, M. -H. ; Li, Y. -X. ; Rui, P. -X. ; Hu, X. -G. ; Zhang, ff. ; Su, J. -K.;Zhang, Z.-L. ;Zhu, J. -S. ; Xu, ff. -H. ;Xie, X. -Q. Jia, Y. -M. ;Yu, C. -Y. Synlett 2010, 488.(b) Chan, T. H. ; Chang, Y. F. ; Hsu, J. J. ; Cheng, ff. C. Eur. J. Org. Chem. 2010，5555.]。本課題組分別申請了合成五元環(huán)和六元環(huán)多羥基硝酮的專利[(a)俞初一，黃木華，胡素琴，胡祥國，侯研博，黃志鍵，一種制備多輕基環(huán)狀硝酮的方法，CN200610066638. 0. (b)俞初一，王武寶，賈月梅，李意羨，芮培欣，張威，一種制備六元環(huán)多羥基環(huán)狀硝酮的方法，CN200910235668. 3.]，并已得到授權(quán)。合成七元環(huán)的多羥基硝酮，將使以分子多樣性為導(dǎo)向的七元環(huán)亞氨基糖的制備和構(gòu)效關(guān)系研究成為可能。五元環(huán)和六元環(huán)多羥基硝酮的合成多采用分子內(nèi)肟的N-烷基化的方法，但這種方法在七元環(huán)多羥基硝酮的合成中并不適用，因此我們發(fā)展了一種分子內(nèi)羥胺與醛的縮合的方法來制備。七元環(huán)硝酮雖已有文獻報道[(a)Dondas，H.A. ;Frederickson, M. ; Grigg, R. ; Markandu, J. ; ThorntonPett, M. Tetrahedron 1997, 53, 14339.(b) Smith, B. T. ; Wendt, J. A. ; Aube, J. Org. Lett. 2002, 4, 2577. (c) Gracias, V; Zeng, Y.B. ;Desai, P. ;Aube, J. Org. Lett. 2003, 5, 4999.],但以糖為原料合成的多手性中心的多輕基七元環(huán)硝酮尚無報道。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種七元環(huán)多羥基硝酮及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明提供七元環(huán)多羥基硝酮，如式I結(jié)構(gòu)通式所示，
權(quán)利要求
1.式I結(jié)構(gòu)通式所示的七元環(huán)多羥基硝酮
2.一種制備權(quán)利要求1所述式I結(jié)構(gòu)通式所示七元環(huán)多羥基硝酮的方法，包括如下步驟將權(quán)利要求4所述式XIII所示化合物在酸性條件下進行分子內(nèi)縮合反應(yīng)，得到式I所示的七元環(huán)多羥基硝酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述酸為有機酸或無機酸；所述有機酸具體為甲酸、乙酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽或苯甲酸；所述無機酸具體為硫酸、鹽酸、硝酸、高氯酸、三氯化鐵、四氯化鈦或三氟化硼；所述反應(yīng)在下述至少一種溶劑中進行甲醇、乙醇、乙腈、四氫呋喃、甲苯、丙酮、二氯甲烷、氯仿、1，2- 二氯乙烷、N，N-甲基甲酰胺和二甲基亞砜；所述酸為濃鹽酸時，式XIII所示的羥胺與濃鹽酸的投料摩爾用量比為1:(1_500)，優(yōu)選1:(10-100)；所述反應(yīng)步驟中，溫度為0-100°C，優(yōu)選25°C，時間為0-24小時，優(yōu)選2_3小時。
4.式)(111所示化合物，
5.一種制備權(quán)利要求4所述式XIII所示化合物的方法，為如下方法a或b :
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述步驟I)、步驟2)、步驟4)和步驟6) 中，所述堿均為有機堿或無機堿；所述步驟2)中，所述鹵代烴為碘甲烷、溴乙烷、溴代正丁烷、溴芐、氯芐、對甲氧基氯芐或烯丙基溴；所述步驟3)和步驟9)，所述酸均為有機酸或無機酸；所述步驟7)和步驟8)中，所述氧化劑均為高錳酸鉀、重鉻酸鉀、三氧化鉻、二氧化錳、 過碘酸鈉、二甲基亞砜、Dess-Martin試劑或溴水；所述步驟11)中，所述氧保護的羥胺為鹽酸羥胺；所述步驟12)中，所述還原劑選自氫化鋁鋰、二異丁基氫化鋁、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼烷、鋅粉、鐵粉和硫代硫酸鈉中的至少一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的方法，其特征在于所述步驟I)、步驟2)、步驟4)和步驟6)中，所述有機堿為二乙胺、三乙胺、二異丙基胺、二異丙基乙基胺、四甲基乙二胺、卩比唆、六氫吡啶、2，4，6-三甲基吡啶或四丁基氟化銨；所述無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、 碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫化鈉、氫化鉀或四丁基氫氧化銨；所述步驟3)和步驟9)中，所述有機酸為甲酸、乙酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽或苯甲酸；所述無機酸為硫酸、鹽酸、硝酸、高氯酸、三氯化鐵、四氯化鈦或三氟化所述步驟I)中，式II所示的硫縮醛、三苯基氯甲烷與堿的投料摩爾用量比為1: (1-2) (1-500)，優(yōu)選1:1.05 :(50-100);所述反應(yīng)步驟中，溫度為0-.100。。，優(yōu)選35。。，時間為 0-100小時，優(yōu)選48小時；所述步驟2)中，式III所示的三苯甲基醚、鹵代烴與堿的投料摩爾用量比為1:(4-10) (4-20)，優(yōu)選I 5 :5. 5 ;所述反應(yīng)步驟中，溫度為0-80°C，優(yōu)選.25°C，時間為0-24小時，優(yōu)選 5-12小時；所述步驟3)中，式IV所示的硫縮醛與酸的投料摩爾用量比為1:(1-50)，優(yōu)選1: (3-10);所述反應(yīng)步驟中，溫度為-20-100。。，優(yōu)選25°C，時間為0-24小時，優(yōu)選5_12小時;所述步驟4)中，式V所示的伯醇、乙酰氯與堿的投料摩爾用量比為1: (1-3) (1-10)， 優(yōu)選1:1. 2 :1. 5 ;所述反應(yīng)步驟中，溫度為-20-50°C，優(yōu)選.0_25°C，時間為0_12小時，優(yōu)選 I小時；所述步驟5)中，式VI所示的乙酸酯與N-溴代丁二酰亞胺和乙二醇的投料摩爾用量比為I (1-5) : (1-50)，優(yōu)選I 3 (2-10);所述反應(yīng)步驟中，溫度為-20_50°C，優(yōu)選25°C，時間為0-24小時，優(yōu)選O. 5-1小時；所述步驟6)中，式VII所示的縮醛與堿的投料摩爾用量比為1:(1-10)，優(yōu)選1:2;所述反應(yīng)步驟中，溫度為0-50°C，優(yōu)選25°C，時間為0-24小時，優(yōu)選2_3小時；所述步驟7)中，式VIII所示的伯醇與氧化劑的投料摩爾用量比為1:(1-10)，優(yōu)選1: (1. 5-2);所述反應(yīng)步驟中，溫度為-100-50°C，優(yōu)選-700C，時間為0-.12小時，優(yōu)選O. 5-2小時；所述步驟8)中，式V所示的伯醇與氧化劑的投料摩爾用量比為1:(1-10)，優(yōu)選1:2 ；所述反應(yīng)步驟中，溫度為0-50°C，優(yōu)選25°C，時間為0-24小時，優(yōu)選2_3小時；所述步驟9)中，式X所示的醛、酸與乙二醇的投料摩爾用量比為1:(0.01-0.1) (1-50)，優(yōu)選1:0.05 (2-10);所述反應(yīng)步驟中，溫度為0-200。。，優(yōu)選110°C，時間為0-12 小時，優(yōu)選I小時；所述步驟10)中，式XI所示的縮醛與N-溴代丁二酰亞胺的投料摩爾用量比為1: (1-10)，優(yōu)選I 2 ;所述反應(yīng)步驟中，溫度為-20-50°C，優(yōu)選25°C，時間為0-12小時，優(yōu)選.O.5小時；所述步驟11)中，式IX所示的醛與氧保護的羥胺的投料摩爾用量比為1:(1-10)，優(yōu)選為1:5 ;所述反應(yīng)步驟中，溫度為0-100°C，優(yōu)選25°C，時間為0-24小時，優(yōu)選6_12小時；所述步驟12)中，式XII所示的肟與還原劑的投料摩爾用量比為1:(1-10)，優(yōu)選1:2 ； 所述反應(yīng)步驟中，溫度為0-100°C，優(yōu)選25°C，時間為0-24小時，優(yōu)選O. 5-3小時。
8.權(quán)利要求1或權(quán)利要求5所述化合物或其鹽在制備抑制糖苷酶活性藥物中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于所述糖苷酶為α-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、α -半乳糖苷酶、β -半乳糖苷酶、α -甘露糖苷酶、β -甘露糖苷酶、a -L-巖藻糖苷酶、海藻糖酶、淀粉葡萄糖苷酶或α-L-鼠李糖苷酶。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種七元環(huán)多羥基硝酮及其制備方法與應(yīng)用。該七元環(huán)多羥基硝酮如式I所述，R1、R2、R3、R4均選自下述基團C1-C12直鏈或支鏈飽和烷基、烯丙基、丙叉、乙酰基、苯甲?；⑵S基、苯環(huán)上被烷氧基或鹵素一至全取代的芐基；1、2、3、4位碳的立體構(gòu)型為R或S。本發(fā)明以各種己醛糖為原料，以分子內(nèi)羥胺與醛的縮合反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，完成了七元環(huán)多羥基硝酮制備。從而發(fā)明了一條簡潔、高效的合成七元環(huán)多羥基硝酮的方法。此類七元環(huán)硝酮可用于制備具有糖苷酶抑制活性的亞氨基糖。
文檔編號C07D223/08GK102993095SQ20121046045
公開日2013年3月27日 申請日期2012年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月15日
發(fā)明者俞初一, 趙文博, 賈月梅, 胡祥國 申請人:中國科學(xué)院化學(xué)研究所