專利名稱：金屬-β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含馬來酸化合物作為有效成分的金屬_內(nèi)酰胺酶抑制劑，并且更特別的是本發(fā)明涉及藥物組合物，該藥物組合物與內(nèi)酰胺抗生素組合以改善對抗產(chǎn)生金屬_內(nèi)酰胺酶的抗性細(xì)菌的作用而用于治療動物或人類的細(xì)菌感染，并且本發(fā)明涉及治療細(xì)菌感染的方法。
背景技術(shù)：
在細(xì)菌中，￠-內(nèi)酰胺酶在產(chǎn)生對抗￠-內(nèi)酰胺抗生素的抗性中發(fā)揮重要作用。·特別的是，在其活性中心含有鋅并且表現(xiàn)出廣泛的底物特異性的金屬-￠-內(nèi)酰胺酶還有待研究，這是由于金屬-P _內(nèi)酰胺酶也水解碳青霉烯抗生素，該抗生素對于絲氨酸-P _內(nèi)酰胺酶相對穩(wěn)定。事實上，產(chǎn)生金屬-￠-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌對于臨床上重要的￠-內(nèi)酰胺藥物是有威脅的，這是由于產(chǎn)生了對此類藥物的抗性。金屬-￠-內(nèi)酰胺酶已經(jīng)在多種菌株中得到了證實，所述的菌株例如蠟狀芽孢桿菌、脆弱擬桿菌、大腸埃希氏桿菌、嗜水氣單胞菌、肺炎克雷白桿菌、銅綠假單孢菌、粘質(zhì)沙雷氏菌、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)、福氏志賀氏菌、木糖氧化產(chǎn)堿桿菌(Alcaligenes xylosoxidans)、戈爾曼尼肺炎軍團(tuán)菌、腦膜膿毒性金黃桿菌(Chryseobacterium meningosepticum)、產(chǎn)卩引哚金黃桿菌(Chryseobacterium indologenes)、鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)、弗勞地檸檬酸桿菌和陰溝腸桿菌。特別的是，銅綠假單孢菌由于其顯著的多重藥物抗性而引起嚴(yán)重的問題。現(xiàn)在用作￠-內(nèi)酰胺酶抑制劑的克拉維酸、舒巴坦和三唑巴坦有效對抗具有絲氨酸作為活性中心的絲氨酸_內(nèi)酰胺酶，但是這些藥物對金屬_內(nèi)酰胺酶沒有表現(xiàn)出抑制作用。因此，為了恢復(fù)￠-內(nèi)酰胺抗生素(例如亞胺培南)對抗產(chǎn)生金屬-￠-內(nèi)酰胺酶的抗性細(xì)菌的作用，金屬-￠-內(nèi)酰胺酶抑制劑已經(jīng)日益成為必要。自從首次報道了在銅綠假單孢菌中的金屬-￠-內(nèi)酰胺酶(該酶在可轉(zhuǎn)移的質(zhì)粒上編碼)以來，已經(jīng)報道了許多化合物作為具有金屬-￠-內(nèi)酰胺酶抑制活性的化合物。在 W098/17639、W097/30027、W098/40056、W098/39311 和 W097/10225 中描述了某些￠-硫代丙?；?氨基酸衍生物以及它們作為對抗金屬-￠-內(nèi)酰胺酶的抑制劑的用途。一些文獻(xiàn)也公開了作為金屬-￠-內(nèi)酰胺酶抑制劑的硫醇和硫酯(Biol.Pharm.Bull. 1997，20，1136;FEMS Microbiology Lettersl997, 157，171;Antimicrob.Agents Chemother. 1997，41，13 5;Chem. Commun. 1998，1609;Biochem.J. 1998，331，703;W000/076962)。另外，在 W001/030148 和 W001/030149 中公開了作為金屬--內(nèi)酰胺酶抑制劑的琥J白酸化合物。另外，在文獻(xiàn)中描述了多種金屬-￠ -內(nèi)酰胺酶抑制化合物和產(chǎn)生金屬-P -內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌的一般情況(Clin. Microbiol.Rev. 2005, 18，306)。但是，上述文獻(xiàn)沒有公開或表明作為本發(fā)明化合物的馬來酸衍生物。為了在實際臨床應(yīng)用中發(fā)揮金屬-P _內(nèi)酰胺酶抑制劑對抗產(chǎn)生金屬_內(nèi)酰胺酶的抗性細(xì)菌的作用，與￠-內(nèi)酰胺抗生素組合來恢復(fù)功效是必要的。但是，到目前為止還沒有描述對抗菌種(包括銅綠假單孢菌)的此類組合作用，該作用在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域還有待研究。目前還沒有對人類和動物感染有效的金屬_內(nèi)酰胺酶抑制劑。關(guān)于馬來酸衍生物，在日本專利公開出版物第57-207245中公開了馬來酸二甲酯，馬來酸二甲酯和馬來酸二乙酯，即具有通式(I)的化合物，其中M1代表氫原子，并且在Acta Chem. Scand. 1964，18，1276中公開了類似物，以及在日本專利公開出版物第7-91213中公開了 3-甲基-2-四癸基馬來酸酯。但是，在這些文獻(xiàn)中沒有描述具有可以在體內(nèi)水解的基團(tuán)的這些衍生物的鹽或酯。另外,在Bioorg. Med. Chem.，2000，8，571中公開了 2_輕基甲基_3_四癸基馬來酸酯，但不是其它2-羥基甲基-3-低級烷基馬來酸酯。另外，在J. Am. Chem. Soc. 1955，77，6702中公開了側(cè)鏈具有環(huán)烷基的二羧酸，其是單取代的富馬酸衍生物，而不是馬來酸衍生物。在J. Org. Chem. 1984，49，1985中公開了馬來酸衍生物，其中之一具有烷硫基取代基，但是其它具有鏈烯基。在W091/08775和Tetrahedron Lett. 1988，29，3869中公開了被烷氧基單取代的馬來酸酯化合物，但在這些文獻(xiàn)中沒有公開其羧酸(即具有通式(I)的化合物，其中M1代表氫原子)或鹽。另外，在Nord.Pulp Pap. Res. J. 1994，9，84中描述了具有二氫呋喃基的化合物，并且在Angew. Chem. , 1990, 102, 1164中描述了具有吡啶基團(tuán)的化合物，但是其中沒有指出金屬-P _內(nèi)酰胺酶抑制活性。
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述因此，本發(fā)明的目的是提供新的金屬-P _內(nèi)酰胺酶抑制劑，其作為藥物用于抑制^-內(nèi)酰胺抗生素的失活作用并且恢復(fù)抗菌活性。本發(fā)明者現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)馬來酸衍生物及其可藥用鹽對金屬-￠-內(nèi)酰胺酶具有抑制作用。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些化合物能有效用于恢復(fù)￠-內(nèi)酰胺抗生素對抗產(chǎn)生金屬-￠-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌的活性。本發(fā)明基于這些發(fā)現(xiàn)。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了金屬-￠-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其包括由下式(I)表示的化合物或其鹽或溶劑化物
權(quán)利要求
1.金屬-3-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其包含下式(I)表示的化合物或其鹽或溶劑化物
2.權(quán)利要求I的金屬_內(nèi)酰胺酶抑制劑，其中 R1表示C2_6烷基、C3_7環(huán)烷基、羥基甲基、芐基、苯乙基、-Cch1亞烷基-雜環(huán)其中雜環(huán)表示四氫吡喃、吡啶或哌唆、-O-Ch烷基或-S-Ch烷基，所有這些基團(tuán)可以被取代， R2表示Cu烷基、C3_7環(huán)烷基、羥基甲基、芐基、苯乙基、-C0^1亞烷基-雜環(huán)其中雜環(huán)表示四氫吡喃、吡啶或哌唆、-O-Ch烷基或-S-Ch烷基，所有這些基團(tuán)可以被取代， 兩個M1可以是相同的或不同的，表示氫原子、可藥用陽離子或可以在體內(nèi)水解的可藥用基團(tuán)。
3.權(quán)利要求I的金屬-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其中 R1表示 C2-6燒基， c3_7環(huán)烷基，其中所述的環(huán)可以被羥基取代或與芳基稠合， 羥基甲基， -C1^3亞烷基-苯基，其中所述的苯基可以被以下基團(tuán)取代 羥基、 C1-S燒基、 羥基甲基、 基團(tuán)-C00M，其中M表示氫原子或可藥用陽離子、 基團(tuán)-CO-NR22R23,其中R22和R23可以是相同的或不同的，表示氫原子或C^6烷基，其中所述的烷基可以進(jìn)一步被氨基羰基取代，或R22和R23與R22和R23鍵合的氮原子一起可以形成包含1-2個氧或氮原子的5或6元飽和的雜環(huán)，優(yōu)選嗎啉基、哌嗪基或哌啶基，并且雜環(huán)可以被羥基或Cu烷?；趸〈? 基團(tuán)-0-R24，其中R24表示Cu烷基其中烷基表示-COOM其中M表示氫原子、CV6烷基或可藥用陽離子、氨基羰基、氨基、胍基或具有1-2個氮原子的5或6元不飽和的雜環(huán)，或具有1-2個氮原子的5或6元飽和的雜環(huán)優(yōu)選吡咯烷， -Cch1亞烷基-雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)表示包含一個氮或氧原子的5或6元飽和的或不飽和的雜環(huán)，并且可以被羥基取代， -O-Cp6燒基，或-S-C^6烷基，并且 R2表示 C1-S燒基， c3_7環(huán)烷基，其中所述的環(huán)可以被羥基取代或可以與芳基稠合， 羥基甲基， -C1^3亞烷基-苯基，其中所述的苯基可以被以下基團(tuán)取代 羥基、 C1-S燒基、 羥基甲基、 基團(tuán)-COOM，其中M表示氫原子或可藥用陽離子、 基團(tuán)-CO-NR22R23,其中R22和R23可以是相同的或不同的，表示氫原子或C^6烷基，其中所述的烷基可以進(jìn)一步被氨基羰基取代，或R22和R23與R22和R23鍵合的氮原子一起可以形成包含1-2個氧或氮原子的5或6元飽和的雜環(huán)，優(yōu)選嗎啉基、哌嗪基或哌啶基，并且雜環(huán)可以被羥基或Cu烷?；趸〈? 基團(tuán)-0-R24，其中R24表示Cu烷基其中烷基表示-COOM其中M表示氫原子、CV6烷基或可藥用陽離子、氨基羰基、氨基、胍基或具有1-2個氮原子的5或6元不飽和的雜環(huán)，或具有1-2個氮原子的5或6元飽和的雜環(huán)優(yōu)選吡咯烷， -Cch1亞烷基-雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)表示包含一個氮或氧原子的5或6元飽和的或不飽和的雜環(huán)，并且可以被羥基取代， -O-Cp6燒基，或 -S-Ck燒基。
4.權(quán)利要求I的金屬_內(nèi)酰胺酶抑制劑，其中 R1表示 C2-6燒基； c3_7環(huán)烷基，其中所述的環(huán)可以被羥基取代或可以與芳基稠合； 輕基甲基； -C1^3亞烷基-苯基，其中苯基可以被以下基團(tuán)取代 羥基、 C1-S燒基、 羥基甲基、 基團(tuán)-C00M，其中M表示氫原子或可藥用陽離子、 基團(tuán)-CO-NR22R23,其中R22和R23可以是相同的或不同的，表示氫原子或C^6烷基，優(yōu)選CV4烷基，更優(yōu)選Q_2烷基，其中烷基可以進(jìn)一步被氨基羰基取代，或R22和R23與R22和R23鍵合的氮原子一起可以形成包含1-2個氧或氮原子的5或6元飽和的雜環(huán)，優(yōu)選嗎啉基、哌嗪基或哌啶基，并且雜環(huán)可以被羥基或(；_6烷酰基氧基取代、 基團(tuán)-0-R24，其中R24表示Cu烷基其中烷基表示-COOM其中M表示氫原子、CV6烷基或可藥用陽離子、氨基羰基、氨基、胍基或具有1-2個氮原子的5或6元不飽和的雜環(huán)，或具有1-2個氮原子的5或6元飽和的雜環(huán)； -Cch1亞烷基-雜環(huán)，其中雜環(huán)表示包含一個氮或氧原子的5或6元飽和的或不飽和的雜環(huán)，并且可以被羥基取代； -O-Cp6燒基；或 -S-Ck燒基。
5.權(quán)利要求I的金屬-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其中R1和R2表示C2_4烷基。
6.藥物組合物，該藥物組合物包含權(quán)利要求I定義的通式(I)表示的化合物和可藥用載體。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其用作金屬-內(nèi)酰胺酶抑制劑。
8.權(quán)利要求6的藥物組合物，其與￠-內(nèi)酰胺抗生素同時或依次施用。
9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其與脫氫肽酶和/或除了通式(I)化合物的￠-內(nèi)酰胺酶抑制劑同時或依次施用。
10.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中所述的￠-內(nèi)酰胺抗生素是碳青霉烯抗生素。
11.藥物組合物，該藥物組合物包含權(quán)利要求I定義的金屬-￠-內(nèi)酰胺酶抑制劑、^-內(nèi)酰胺抗生素和任選可藥用載體。
12.權(quán)利要求6至11中任意一項的藥物組合物，其用作抗生素。
13.治療細(xì)菌感染的方法，該方法包括共施用￠-內(nèi)酰胺抗生素和權(quán)利要求I定義的金屬-內(nèi)酰胺酶抑制劑。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述的￠-內(nèi)酰胺抗生素是碳青霉烯抗生素。
15.以下通式(II)表示的化合物或其鹽或溶劑化物
16.以下通式(III)表示的化合物或其鹽或溶劑化物
17.以下通式(IV)表示的化合物或其鹽或溶劑化物
18.權(quán)利要求17的化合物，其中環(huán)A表示四氫呋喃、呋喃、吡咯烷、哌啶、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、吡咯、噻吩、T#唑、異5惡唑、噻唑、異噻唑、咪唑、吡唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三唑、四唑、噻二唑、氮雜環(huán)丁烷、噻唑啉、奎寧環(huán)、三嗪、異苯并呋喃、吲哚、中氮茚、色烯、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、2，3-二氮雜萘、嘌呤、蝶啶，或其鹽或溶劑化物。
19.以下通式(V)表示的化合物或其鹽或溶劑化物
20.權(quán)利要求15至19中任意一項的化合物，其中所述的可藥用陽離子是金屬陽離子或銨陽離子。
21.權(quán)利要求I至5和15至20中任意一項定義的化合物在預(yù)防或治療細(xì)菌感染中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及金屬-β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。本發(fā)明公開了金屬-β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其可以抑制β-內(nèi)酰胺抗生素失活并且恢復(fù)β-內(nèi)酰胺抗生素的抗菌活性。具有通式(I)結(jié)構(gòu)的馬來酸衍生物具有金屬-β-內(nèi)酰胺酶抑制活性。本發(fā)明還公開了化合物(I)與β-內(nèi)酰胺抗生素組合能夠恢復(fù)β-內(nèi)酰胺抗生素對能夠產(chǎn)生金屬-β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌的抗菌活性的用途。
文檔編號C07C57/48GK102964239SQ201210397840
公開日2013年3月13日 申請日期2006年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月22日
發(fā)明者近內(nèi)健, 井田瑞代, 阿部隆夫, 平巖由起子, 盛中明裕, 工藤利秋 申請人:明治制果藥業(yè)株式會社