專利名稱：用于制備組織蛋白酶k抑制劑的酰胺化反應(yīng)的制作方法
用于制備組織蛋白酶K抑制劑的翻安化反應(yīng)
背景技術(shù)：
本發(fā)明描述一種翻刻七反應(yīng)，其將全氟氨基酸活化并在堿的存在下用胺處 理，以生成不損失光學(xué)純度的翻安。所得到的酰胺是組織蛋白酶K的選擇性抑 制劑，可用于治療骨質(zhì)疏松和轉(zhuǎn)移性骨疾病。
發(fā)明概要
本發(fā)明提供了制備結(jié)構(gòu)式I的化合物的方法
R2 W
所述方法包括式HA的鹽或式皿的酸
iJA IIB
與1-氨餅丙烷甲腈在偶聯(lián)劑、堿和翻啲存在下進(jìn)行醐安化反應(yīng)。 其中
R]為C"烷基或C"劍餓基；
R2為烷基或Cw劍餓基；
R3為SO瓜(Cw烷基)；X為叔胺，仲胺或金屬鹽；且m為0到2的整數(shù)。


圖l為W- (l-氰新丙基)4-氟-7^2-{ (LS) -2， 2， 2-三氟-1-[4，-(甲磺酰 基)-1， r-聯(lián)苯"4-蜀乙萄-L-亮氨翻安晶體的特征性X射線衍射圖。
圖2為7^- (l-氰基環(huán)丙基)4-氟-^2-{ (1S) -2， 2， 2-三氟-1-[4，-(甲磺酰 基)-1， r-聯(lián)苯4-基]乙萄-L-亮氨醐安晶體的典型差示掃描量熱分析圖。
圖3為無定形的iV1- (l-氰基環(huán)丙基)4-氟-A^-( (1S) -2， 2， 2-三氟-1-[4，-(甲磺?；?-1， r-聯(lián)苯"4-蜀乙對-L-亮氨醐安的典型差示掃描量熱分析圖。 發(fā)明詳述
本發(fā)明提供了制備結(jié)構(gòu)式I化合物的方法.-<formula>formula see original document page 5</formula>
所述方法包括式HA的鹽或式IIB的酸
<formula>formula see original document page 5</formula>
與1-氨餅丙烷甲腈在偶聯(lián)劑、堿和歸啲存在下進(jìn)行l(wèi)^刻七反應(yīng)。 其中
R]為C"烷基或Cw劍飯基； R2為C"烷基或CM劍餓基；
R3為SOm (Cw烷基)；X為叔胺，仲胺或金屬鹽；且m為0到2的徵。
在本發(fā)明的一種實施方案中，！^為C"劍t^基。在本發(fā)明的 實施方 案中，W為(2-氟，2-甲基)丙基。
在本發(fā)明的一種實施方案中，R2為c^劍t^基。在本發(fā)明的tW實施方 案中，W為三氟甲基。
在本發(fā)明的一種實M案中， 方案中，R、S02CH3。
在本發(fā)明的一種實M案中， 為DCHA。
RS為SQ2 (C^烷基)。在本發(fā)明的tt^實施 X為仲胺。在本發(fā)明的雌實施方案中，X
在本發(fā)明的一種實驗案中，式I化合物為<formula>formula see original document page 6</formula>W國(l畫氰基環(huán)丙基)4-氟畫#畫{ (1S) -2， 2， 2畫三氟陽1-[4，-(甲磺?；?畫l， l，-聯(lián)苯4-基]乙基卜L-亮氨酉劃安。
ot-氨基酸或其相應(yīng)的鹽被活化后在堿的存在下用胺處理?；罨磻?yīng)可以通 過形成酰鹵，混合酸酐完成，也可以在合適的堿和合適的溶劑存在下，加入或 不加入另外的活化劑，用偶聯(lián)劑處理來完成。
在本發(fā)明的一種實施方案中，偶聯(lián)劑是碳二亞胺，鱗鹽或脲镥鹽。在本發(fā) 明的im實施方案中，偶聯(lián)劑為EDC。
在本發(fā)明的一種實M案中，活化劑是HOBt， W-羥^丁二teE胺，2-羥基 吡啶，iV-羥基鄰苯二甲酰亞胺或CDI。在本發(fā)明的ifcit實施方案中，活化劑是 HOBt。
在本發(fā)明的一禾中實 案中，堿是W-甲基嗎啉，TEA, 7V-乙基二異丙基胺，2， 6-二甲基吡啶，2， 4， 6-三甲勘比啶或l-甲基哌啶。在本發(fā)明的 實施方 案中，堿是W-甲基嗎啉。
在本發(fā)明的一種實船案中，歸(J是DMF， DMAc， NMP，乙腈，THF， 或DMSO。在本發(fā)明的i^實施方案中，翻i」是DMF。
本發(fā)明的一種實施方案是制備結(jié)構(gòu)式如下的化合物的方法
所述方法包括結(jié)構(gòu)如下的鹽
O.DCHA
在EDC， HOBt， iV-甲基嗎啉和DMF存在下與l-氨,丙烷甲腈進(jìn)行翻安 化反應(yīng)c
在則OT的術(shù)語"烷基"應(yīng)表示/A^鏈或支鏈的無環(huán)飽和烴去掉一個氫原 子生成的一價取代基團(tuán)(即-CH3， -CH2CH3， -CH2CH2CH3，國CH (CH3) 2， -CH2CH2CH2CH3， -CH2CH (CH3) 2， -C (CH3) 3，等)。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解，在此^頓的"鹵"或"卣素"意在包括氯、氟、
溴和碘。術(shù)語"酮"表示羰基(c-o)。在此使用的術(shù)語"烷氧基"是指與分子
的剩余部分通過氧原子連結(jié)的烷基部分，其中烷基如上所定義。烷氧基的舉例
包括甲氧基、乙氧基等。
F
/ H N
C除另有說明，術(shù)語"劍 基"表示被1到5個，優(yōu)選1到3個卣素原子 取代的如上所定義的烷基?！綐有岳影?，但不限于三氟甲基二氯乙基等。
術(shù)語"叔胺"包括，但不限于，三甲胺、三乙胺、三丙胺、二甲基乙醇胺 和雙(2-羥乙基)亞氨基三(羥甲基)甲烷。
術(shù)語"仲胺"包括，但不限于，二甲胺、二乙胺、甲基乙醇胺、環(huán)乙亞胺、 氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶和二環(huán)己^fl安(DCHA)。
術(shù)語"金屬鹽"包括，但不限于，鋁、銻、鈣、銅、金、鐵、鉛、鋰、鎂、 鉑、鉀、鈉、銀、鍶、錫、鈦、鎢禾口鋅的鹽。，的金屬鹽包括鋰、鈉、鉀、 鎂、鈣、鋁和鋅的鹽。
術(shù)語碳二亞胺是指一類常用于將羧酸向形成翻安活化的偶聯(lián)劑。碳二亞胺 的非限制性舉例包括DCC (N， N'-二環(huán)己基碳二亞胺)，DIC (N， N，-二異丙 基碳二亞胺)和EDC (1-乙基-3- (3-二甲基氨基丙基)碳二亞月安鹽酸鹽)。
術(shù)語轔鹽是指含有轔離子((PH4+)離子)的鹽，它們被用作偶聯(lián)劑。轔鹽 的非限制性舉例包括碘化鱗、四甲基碘化鱗、PyBrOP (三吡咯烷基溴化鱗六 氟磷M&)和PyAOP ((7-氮雜苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷基鱗六氟磷酸鹽)。
術(shù)語脲镥鹽是指包含脲镥離子的鹽。脲像鹽糊印艮制性舉例包括HBTU (2- (1H-苯并三唑-l-基)-1,1,3， 3-四甲基脲像六氟磷酉敏)，HATU (2- (7-m^-lH-苯并三唑-l-基)-1， 1， 3， 3-四甲基脲鏡六氟磷Kk)， TATU (O- (7- 苯并三唑-1-基)-N， N， N，， N，-四甲基脲鏡四氟硼酸鹽)和TBTU (2- (1H-苯并三唑-l-基)-1， 1， 3， 3-四甲^K镥四氟硼life)。
(l-氰餅丙基)-4-氟隱#-{ (1S) -2， 2， 2-三氟-l-[4，國(甲磺?；?-1， r-麟4-基]乙萄-L-亮氨醐安晶體通過使用銅Ka輻射收集的X射線粉末衍射 (XRPD)圖譜進(jìn)行表征，相應(yīng)的在19.7、 20.1和17.6度出現(xiàn)特征反射峰。該 圖i普的牛寺征還在于23.6、 17.9禾口 19.1度的牛寺征礎(chǔ)峰。24.8、 11.7禾口 11.9度的 特征g峰也是該圖譜的特征。此XRPD圖譜經(jīng)ScintagXDS-2000， Si(Li)Peltier-^4口的固態(tài)檢測儀，在45kV和40mA發(fā)生器功率的CuKoc源，發(fā)散光束(2醒 和4mm)以及接收光束狹縫(0.5mm和0.2mm)的條件下測定。掃描范圍設(shè)定 為240。2e，步長為0.02° ，計數(shù)時間為2秒。將樣品在旋轉(zhuǎn)的石英盤中測量， 以減少潛在的平面內(nèi)取向的影響。峰的位置每周ffiil標(biāo)準(zhǔn)金剛砂盤(NISTSRM 1976)進(jìn)行校正。
8除了上述X射線粉末衍射圖譜，TV1- (l畫氰餅丙基)4-氟國^-{ (IS) -2， 2， 2-三氟-1-[4，-(甲磺?；?-1， 1，-聯(lián)苯4-基]乙基}丄-亮氨醐安晶體的特征還 在于熔點為214。C。 DSC熱性育gi!31f頓Seiko robotic DSC (RDC-220)測得。 DSC分析(n=2)在有波紋的鋁制平底盤中進(jìn)行(2， 10和20。C/min， 80mL/min 氮氣)。使用鎵(Goodfellow, 99.99%純)、銦(Goodfellow, 99.999%純)和錫 (NISTSRM2220)對于DSC進(jìn)行^^和熱流量。
也可以觀察到無定形的(l-氰基環(huán)丙基)"4-氟-#-{ (IS) -2， 2， 2-三 氣小[4，隱(甲磺?；?-1， r-聯(lián)苯4-蜀乙萄-L-亮氨醐安。無定形狀態(tài)的玻璃態(tài) 轉(zhuǎn)化溫度可以通過溫度周期變化來評估,并于中點進(jìn)行測量。將樣品以1(TC/min 的皿從-3(TC加熱至75t:，再以10°C/min的，降^M-3(TC，然后將樣品以 10°C/min (n=l)的il^重新加熱至180°C。對于明顯的無定形樣品，得到大約 64°C (中點，10。C/薩)的玻麟轉(zhuǎn)化 鵬(Tg)，其后在1orc的峰值i^g發(fā) 生放熱轉(zhuǎn)化，這是由于無定形物質(zhì)的重結(jié)晶。DSC的熱性能通過使用Seiko roboticDSC(RDC-220)測得。DSC分析(n=2)在有波紋的鋁制平底盤中進(jìn)行(2， 10禾口 20°C/min， 80mL/min氮氣)。使用鎵(Goodfellow, 99.99%純)、銦 (Goodfellow, 99.999%純)和錫(NIST SRM2220)對于DSC進(jìn)行溫度和熱流 量校準(zhǔn)。
在下述的流程圖和實施例中，各種試齊附號和縮寫具有以下含義 DMAc:見A^-二甲基乙酉劃安 DCHA: 二環(huán)戰(zhàn)胺 MTBE:甲基叔丁基醚
iPAc:乙酸異丙酯
DMF: N， N'-二甲基甲M安 THF:四氫呋喃 TEA:三乙胺 DMSO: 二甲基亞砜 NMP: l-甲基-2-吡咯烷酮 CDI:見AT-羰基二咪唑
HATU: O- (7-氮雜苯并三唑-l-基)-N， N， N，N，-四甲基脲镥六氟磷酸鹽 EDQ 1-乙基-3- (3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽HOBt:叢羥基苯并三唑
NMM: W-甲基嗎啉
流程圖1描述了取代的a-氨基酸或其鹽在偶聯(lián)劑、活化齊訴n堿存在下與月安 反應(yīng)，得至湘應(yīng)的a-立體中心不發(fā)生差向異構(gòu)化的oc-氨基翻安產(chǎn)物的反應(yīng)。
流程圖1
以下實施例進(jìn)一步詳細(xì)描述本發(fā)明化合物的制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理 解，下述制備步驟的剝特口方法的已知變體都可用于制備這些化合物。除另有 標(biāo)注，所有的溫度均為攝氏度。
齊齊
聯(lián)化 劑
偶活堿溶
)實施例1
4-氟-A4 (IS) -2， 2， 2國三氟-l-[4,- (甲磺?；?畫聯(lián)苯4畫蜀乙基)-L誦亮氨酸二<formula>formula see original document page 11</formula>將聯(lián)苯基酸(20.74g)溶于2-丙醇(186mL) /水(20.7mL)。加入見A^畫 二環(huán)e^胺(9.82mL)在2-丙醇(21mL) /水(2mL)中的溶液( 10%體積分 數(shù))，所述溶翻DCHA鹽(10mg)析晶。形成大量晶體，將此漿液在室溫攪 拌30 6H中。20-30 ^!中內(nèi)繼續(xù)加入DCHA 。將漿液室溫攪拌至過夜，過濾。濾 餅用2-丙醇/zK (2X30mL， 10: 1)和MTBE (2X30mL)洗滌。得到的DCHA 鹽為白色固體，24.4g，收率84%。 ]HNMR (CD3OD) 58.07 (d， 2H， J=8.0)， 7.94 (d， 2H， 7=8.0)， 7.75 (d， 2H， </=8.0)， 7.61 (d， 2H， J=8.0)， 4.31 (m， 1H)， 3.46 (bp， 1H， J4)， 3.22 (m， 2H)， 3.19 (s， 3H)， 2.11 (bm， 5H)， 1.91 (bm, 5H)， 1.75 (bm， 2H)， 1.49 (d， 3H， J=21.6)， 1,48 (d， 3H， 《/=21.6)， 1.35 (m， 9H); 19FNMR (CD3OD) 5-72.9， -129.4; mp209-211。 C， [a]D20+18.7 (e0.29， MeOH)實施例2
W- (l-氰餅丙基)4畫氟畫A^畫((IS)國2， 2， 2-三氟畫l-[4,畫(甲磺?；?隱聯(lián)苯4陽
基]乙基}丄-亮氨醐安
將酸(1.9g)溶于DMAc (10 mL)，冷卻至0'C。加入l-氨,丙烷甲腈 鹽酸鹽(0.57g)和HATU (1.85g)。將得到的漿液攪拌15射中，并在1.5h內(nèi)加 入D正A (2.12mL)。反應(yīng)陳化lh。在70min內(nèi)ffiil滴液漏斗添加水(11.2mL)， 將此漿液在20。C陳化lh。過濾混合物，濾餅用DMAc:水(9.4mL， h 1.2)， 水(18.7mL)， 2-丙醇(9.3mL)洗滌。將產(chǎn)物千燥得到1.67g， 79%收率的相應(yīng) 的酉鵬。
將酉劃安(2.56g)在30。C下溶于THF(30.7mL)，M:滴液漏斗添加水(19mL)。 反應(yīng)液在20。C下析晶并陳化1小時。在1.5h之內(nèi)再加水(40.9mL),陳化16 小時。反應(yīng)M濾，水(15mL)洗。將固體干燥至g重，得到2.50g， 97%收率 的純酉劃安。H NMR (CD3OD) S8.17 (bs， 1H)， 8.05 (d， 2H， J=8.5)， 7.96 (d， 2H， J=8.5) 7.80 (d， 2H， J=8.0)， 7.64 (d， 2H， 《/=8.0)， 4.43 (m， 1H)， 3.55 (ddd， 1H， J=5.0， 8.5， 8.0)， 3.18 (s， 3H)， 2.84 (bm， 1H)， 2.02 (m， 2H)， 1.46 (d， 3H， 7=21.5)， 1.43 (d， 3H， J=22.0)， 1.36 (m， 2H)， 1.07 (m，
Tz悄
_u
N3:
121H)， 0.94 (m， 1H); 13CNMR (CD3OD) S; 19FNMR (CD3OD) S-73.2, -136.8; IR (cm-1) 3331， 2244， 1687， 1304， 1152; mp223-224。C， [a]D20+23.3 (c=0.53， MeOH)。
TV- (l-氰餅丙基)4國氟-#-{ (IS) -2， 2， 2隱三氟-l-[4，畫(甲磺?；? -聯(lián)苯4隱
萄乙萄-L-亮氨醐安
向一個圓底^)f瓦中加入聯(lián)苯基酸 DCHA鹽(76.6g， 99.2%ee，非對映體 比例342: 1)和DMF(590g)。將固體氨 丙烷甲腈'HCl(15.2g)， HOBt 'H20 (17.9g)，禾口 EDC HC1 (29.1g)全部加,入"形成白色漿液。將此反應(yīng)液加熱 至3842。C，陳化5h，再冷卻至20-25。C并保持此^^過夜。HPLC分析顯示出 99.4%的轉(zhuǎn)化。將此反應(yīng)液加熱至3842。C，并在2h內(nèi)加入7K (375g)。加7乂過 程中，反應(yīng)液保持漿狀。然后，將此反應(yīng)液加熱至58-62。C并陳化lh。陳化后， 以2.1g/min的速度在3h內(nèi)加入7R (375g)。反應(yīng)液冷卻至15-25。C并陳化過夜。 反應(yīng)M濾，用39。/。DMF的水溶液(2X300g)和2-丙醇(180g)洗滌。固體 在40-6(TC下于過濾器中干燥24h。分離得到的粗品為白色固體(57g，收率92%， 99.4wt%)。向圓底^f瓦中加^Aj粗品固體(57g)和丙卿7X溶液(324g, 88/12)。 將此漿液加熱至4(TC，此時反應(yīng)液為溶液形式，陳化lh。然后在30min內(nèi)加入
實施例3
13水(46g)。溶液析晶(1.7g， 3.0wt%)，反應(yīng)液在4(TC陳化lh后，析出結(jié)晶。 在4.5h內(nèi)加入水(255g)。反應(yīng)液1.5h內(nèi)冷卻至23。C，陳化4h后過濾。固體用 丙醇7jC (158g， 45/55)和水(176g)洗滌。濾餅在55°C、氮氣吹^/真空下干 燥。得到收率94.9%的產(chǎn)物(57.2g， 99.9wt%， 99.8A% (對映體ND))。 ^NMR (CD3OD) S8.17 (bs， 1H)， 8.05 (d， 2H， J=8.5)， 7.96 (d， 2H， </=8.5)， 7.80 (d， 2H， J4.0)， 7.64 (d， 2H， J=8.0)， 4.43 (m， 1H)， 3.55 (ddd， 1H， </=5.0， 8.5， 8.0)， 3.18 (s， 3H)， 2.84 (bm， 1H)， 2.02 (m， 2H)， 1.46 (d， 3H， J=21.5)， 1.43 (d， 3H， J:22.0)， 1.36 (m， 2H)， 1.07 (m， 1H)， 0.94 (m, 1H); 13CNMR (CD3OD) S; 19FNMR (CD3OD) 5-73.2，隱136.8; IR (cm") 3331， 2244， 1687， 1304， 1152; mp 223-224'C， [a〗D20+23.3 (c=0.53， MeOH)。
權(quán)利要求
1.一種制備式I化合物的方法包括式IIA的鹽或式IIB的酸與1-氨基環(huán)丙烷甲腈在偶聯(lián)劑、堿和溶劑的存在下進(jìn)行酰胺化反應(yīng)；其中R1為C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R2為C1-6烷基或C1-6鹵代烷基；R3為SOm(C1-6烷基)；X為叔胺，仲胺或金屬鹽；且m為0到2的整數(shù)。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述偶聯(lián)齊偽碳二亞胺，鱗鹽或脲像±卜jhl。
3. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述堿為N-甲基嗎啉，TEA,從乙基 二異丙基胺，2， 6-二甲基吡啶，2， 4， 6-三甲基吡啶或l-甲基哌啶。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述溶齊'J為DMF， DMAc， NMP，乙腈，THF或DMSO。
5. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中還包括活化劑。
6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述活化劑為7V-羥基丁二酉BO安，2-羥基吡啶，7V-羥基鄰苯二甲酰亞胺，CDI或HOBt。
7. 如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述偶聯(lián)劑為EDC;活化劑為HOBt; 堿為iV-甲基嗎啉；溶劑為DMF。
8. 如禾又利要求1所述的方法，其中R1為Cw劍娥基；R2為劍飯 基；R3為S02 (Cw烷基)。
9. 如權(quán)利要求8所述的方法，其中W為(2-氟，2-甲基)丙基；W為三氟甲基和R3為S02CH3。
全文摘要
本發(fā)明描述一種酰胺化反應(yīng)，其將式IIA或式IIB所示的氨基酸活化并在堿的存在下用胺處理，以生成不損失光學(xué)純度的式(I)所示的酰胺。
文檔編號C07C315/04GK101668736SQ200880010987
公開日2010年3月10日 申請日期2008年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月2日
發(fā)明者F·戈塞林, P·奧希亞 申請人:默克弗羅斯特加拿大有限公司