專利名稱：尼伐地平中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)中間體領(lǐng)域，特別地，涉及一種尼伐地平中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
尼伐地平，分子式為C19H19N306，化學(xué)名3_甲氧羰基_6_甲基-4_(3_硝基苯基)-2-氰基-1，4- 二氫吡啶-5-羧酸異丙酯，結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲?；?1，4-二氫吡啶-5-羧酸異丙酯的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 1)將丙酮醛縮二甲醇和碳酸二甲酯在強(qiáng)堿催化作用下進(jìn)行縮合反應(yīng)得到4，4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯； 2)將所述4，4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯進(jìn)行胺化反應(yīng)得到3-氨基-4，4- 二甲氧基-巴豆酸甲酯； 3)將乙酰乙酸異丙酯與硝基苯甲醛在弱堿催化作用下進(jìn)行脫水縮合反應(yīng)得到2-(3-硝基芐烯基)-乙酰乙酸異丙酯； 4)將所述3-氨基-4，4-二甲氧基-巴豆酸甲酯與所述2- (3-硝基芐烯基)-乙酰乙酸異丙酯進(jìn)行脫水縮合反應(yīng)得到3-甲氧羰基-2，2-二甲氧基甲基-4-(3-硝基苯基)-6-甲基_1，4- 二氫批唳-5-羧基異丙酯； 5)將所述3-甲氧羰基-2，2-二甲氧基甲基-4-(3-硝基苯基)-6-甲基-1，4- 二氫吡啶-5-羧基異丙酯在酸性條件下進(jìn)行水解反應(yīng)得到3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲酰基-1，4- 二氫吡啶-5-羧酸異丙酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟I)中所述縮合反應(yīng)是將所述丙酮醛縮二甲醇、碳酸二甲酯和強(qiáng)堿催化劑溶解于芳香烴類有機(jī)溶劑中得到溶液A，再將所述溶液A進(jìn)行加熱回流步驟得到所述4，4- 二甲氧基乙酰乙酸甲酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述加熱回流步驟中所述溶液A的回流溫度為Iio 120°C ;所述強(qiáng)堿催化劑為氫化鈉或丁基鋰，所述芳香烴類有機(jī)溶劑為甲苯或苯；所述丙酮醛縮二甲醇、碳酸二甲酯和堿性催化劑的摩爾質(zhì)量比為I :1. 5 3 :2 4。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中所述胺化反應(yīng)為將4，4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯溶于醇類有機(jī)溶劑中，加入氨水進(jìn)行加熱回流步驟得到3-氨基-4，4-二甲氧基-巴豆酸甲酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述加入氨水后進(jìn)行加熱回流步驟的回流溫度為70 90°C;所述醇類有機(jī)溶液為甲醇、乙醇、異丙醇中的一種；所述氨水濃度為 20 30wt%。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟3)中所述脫水縮合反應(yīng)為將乙酰乙酸異丙酯、硝基苯甲醛、哌啶醋酸鹽溶解于有機(jī)溶劑中進(jìn)行加熱回流步驟得到2-(3-硝基芐烯基)-乙酰乙酸異丙酯；所述有機(jī)溶劑為甲苯、苯、異丙醇、乙二醇二甲醚中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述乙酰乙酸異丙酯、硝基苯甲醛與哌啶醋酸鹽的摩爾質(zhì)量比為I :1 :0. 05 O. 2 ;所述步驟3)中的加熱回流步驟的回流溫度為 80 110°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟4)中所述脫水縮合反應(yīng)為將2-(3-硝基芐烯基)_乙酰乙酸異丙酯和3-氨基-4，4- 二甲氧基-巴豆酸甲酯加入醇類有機(jī)溶劑中進(jìn)行加熱回流步驟得到3-甲氧羰基-2，2- 二甲氧基甲基-4-(3-硝基苯基)-6-甲基-1，4-二氫吡啶-5-羧基異丙酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述步驟4)中的加熱回流步驟的回流溫度為80 90°C ;所述2-(3-硝基芐烯基)_乙酰乙酸異丙酯和3-氨基-4，4- 二甲氧基-巴豆酸甲酯的摩爾質(zhì)量比為I :1 ;所述醇類有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇中的一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟5)中所述脫水縮合反應(yīng)為將3-甲氧羰基-2，2- 二甲氧基甲基-4- (3-硝基苯基)-6-甲基-1，4- 二氫吡啶_5_羧基異丙酯溶于有機(jī)溶劑中，加入5 7mol/L鹽酸在室溫下進(jìn)行水解反應(yīng)得到3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲酰基-1，4- 二氫吡啶-5-羧酸異丙酯；所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、丙酮中的一種。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲?；?1,4-二氫吡啶-5-羧酸異丙酯的制備方法，包括以下步驟將丙酮醛縮二甲醇和碳酸二甲酯在強(qiáng)堿催化作用下進(jìn)行縮合、胺化反應(yīng)得到3-氨基-4,4-二甲氧基-巴豆酸甲酯；將乙酰乙酸異丙酯與硝基苯甲醛在弱堿催化作用下進(jìn)行脫水縮合反應(yīng)得到2-(3-硝基芐烯基)-乙酰乙酸異丙酯；將3-氨基-4,4-二甲氧基-巴豆酸甲酯與2-(3-硝基芐烯基)-乙酰乙酸異丙酯進(jìn)行脫水縮合、水解反應(yīng)得到3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲?；?1,4-二氫吡啶-5-羧酸異丙酯。本發(fā)明解決了現(xiàn)有技術(shù)中尼伐地平中間體3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-甲?；?1,4-二氫吡啶-5-羧酸異丙酯制備工藝復(fù)雜，純度不高，收率較低等技術(shù)問(wèn)題。
文檔編號(hào)C07D211/90GK102816110SQ20121026645
公開日2012年12月12日 申請(qǐng)日期2012年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月30日
發(fā)明者張慶華, 徐廣宇, 沈棟國(guó) 申請(qǐng)人:湖南方盛制藥股份有限公司