專利名稱：一種合成克里唑替尼中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及一種合成克里唑替尼(Crizotinib)中間體(化合物I)的方法。
背景技術(shù)：
克里唑替尼(Crizotinib)是由輝瑞公司開發(fā)的用于治療非小細(xì)胞肺癌(占肺癌總數(shù)的 80-85%)的新藥(W0 2006021881，EP 1784396，CN 1010187800)，于 2011 年 8 月被 美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。英文商品名為Xalko，中文化學(xué)名稱3_[( IR)-1-( 2，6_ 二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[I-( 4-哌啶基)-IH-吡唑-4-基]-2-吡啶胺；英文化學(xué)名稱(R)-3-[I-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl) - ethoxy-5- (l-piperidin-4-yl-lH - pyrazol-4-yl)-pyridin-2-ylamine0分子結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種合成克里唑替尼中間體的方法，其特征在于合成路線如下
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成克里唑替尼中間體的方法，其特征在于步驟(I)中所述堿選自氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鈉或乙醇鈉中任一種；所述溶劑選自二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯或二甲苯中任一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成克里唑替尼中間體的方法，其特征在于步驟(I)中所述堿與4-甲磺酸酯哌啶-I-甲酸叔丁酯的摩爾比為I. 5 1-1. 7:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成克里唑替尼中間體的方法，其特征在于步驟(I)中反應(yīng)溫度為100°C ;反應(yīng)時(shí)間為8-10h。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成克里唑替尼中間體的方法，其特征在于步驟(2)中所述還原劑選自水合肼、氫氣/鈀碳、氯化亞錫、鐵粉/濃鹽酸、鋅粉/醋酸或保險(xiǎn)粉中任一種；所述溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇或乙酸乙酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成克里唑替尼中間體的方法，其特征在于步驟(2)中所述還原劑與4-[4-氨基-IH-吡唑-I-基]哌啶-I-甲酸叔丁酯的摩爾比為2 :1-3 :1。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成克里唑替尼中間體的方法，其特征在于步驟(2)中所述反應(yīng)溫度為60-65°C ;反應(yīng)時(shí)間為2-4h。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成克里唑替尼中間體的方法，其特征在于步驟(3)中所述重氮化試劑選自亞硝酸鈉或烷基亞硝酸酯；所述烷基亞硝酸酯中的烷基是3飛個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；所述溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷或乙腈中任一種；所述引發(fā)劑選自過(guò)氧化苯甲酰、過(guò)氧化苯甲酰叔丁酯或偶氮二異丁腈中任一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成克里唑替尼中間體的方法，其特征在于步驟(3)中重氮化試劑與4-[4-氨基-IH-吡唑-I-基]哌啶-I-甲酸叔丁酯的摩爾比為1.3:1-1.5:1 ;弓丨發(fā)劑與4-[4-氨基-IH-吡唑-I-基]哌啶-I-甲酸叔丁酯的摩爾比為O. 02:1，硼酸酯與4-[4-氨基-IH-吡唑-I-基]哌啶-I-甲酸叔丁酯的摩爾比為1:1。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成克里唑替尼中間體的方法，其特征在于所述步驟(3)中所述反應(yīng)溫度為20°C，反應(yīng)時(shí)間為2-3h。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種合成克里唑替尼(Crizotinib)中間體的方法，具體步驟為a)以4-甲磺酸酯哌啶-1-甲酸叔丁酯(2)為原料，與4-硝基吡唑反應(yīng)，制備化合物3；b)利用水合肼還原硝基，得到氨基化合物4；c)利用亞硝酸叔丁酯進(jìn)行重氮化，在自由基引發(fā)劑過(guò)氧化苯甲酰存在下，與硼酸酯化合物5反應(yīng)，制備克里唑替尼(Crizotinib)中間體(1)。相比于現(xiàn)有合成方法，本發(fā)明方法具有以下優(yōu)點(diǎn)使用重氮化的方法合成硼酸酯產(chǎn)物，相比于現(xiàn)有方法即Pd催化的Miyaura硼化方法，本方法避免了使用昂貴的鈀催化劑及配體，并且具有反應(yīng)條件溫和、收率高、操作簡(jiǎn)便、原料廉價(jià)易得、反應(yīng)周期短等優(yōu)點(diǎn)，非常易于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07F5/02GK102898449SQ201210352349
公開日2013年1月30日 申請(qǐng)日期2012年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月21日
發(fā)明者匡春香, 王卓 申請(qǐng)人:同濟(jì)大學(xué)