專利名稱：一種由青蒿酸制備青蒿素的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體是指一種涉及抗瘧疾類藥物青蒿素的制備方法。
背景技術(shù)：
青蒿素(Artemisinin),從中藥黃花蒿中提取的有過(guò)氧基團(tuán)的倍半職內(nèi)酯抗痕疾類藥物，是中國(guó)發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)被國(guó)際公認(rèn)的天然藥物 。青蒿素的抗瘧機(jī)理與其它抗瘧藥不同，它的主要作用是通過(guò)干擾瘧原蟲(chóng)的表膜-線粒體功能，而非干擾葉酸代謝，從而導(dǎo)致蟲(chóng)體結(jié)構(gòu)全部瓦解。另外，以青蒿素為原料，還可合成多種其衍生物，如雙氫青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等。這些青蒿素類藥物毒性低、抗虐性強(qiáng)，被WTO批準(zhǔn)為世界范圍內(nèi)治療腦型瘧疾和惡性瘧疾的首選藥物。目前藥用青蒿素是從中藥青蒿即菊科植物黃花蒿的葉和花蕾中分離獲得的。由于青蒿的采購(gòu)、收獲，直至工廠加工提取，環(huán)節(jié)較多，費(fèi)時(shí)費(fèi)力，且不同采集地和不同采集期青蒿品質(zhì)有很大的差別，同時(shí)，大量采集自然資源，必然會(huì)破壞環(huán)境和生態(tài)平衡，導(dǎo)致資源枯竭。因此，為增加青蒿素的資源，世界各國(guó)都在加緊開(kāi)展青蒿素及其衍生物的開(kāi)發(fā)研究，長(zhǎng)期穩(wěn)定地和大量地供應(yīng)青蒿素成為各國(guó)科學(xué)家面臨的嚴(yán)峻考驗(yàn)。所以，開(kāi)發(fā)青蒿素的化學(xué)合成，不僅節(jié)約資源，對(duì)環(huán)境友好，同時(shí)還可以降低患者的用藥成本，更為有效地抑制瘧疾對(duì)人類造成的危害。專利US4992561以二氫青蒿酸為原料，采用光化學(xué)的方法來(lái)引入過(guò)氧鍵。由于光化學(xué)自身的限制，如操作繁瑣，不宜大規(guī)模生產(chǎn)，因此很難實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。文獻(xiàn)(Tetrahedron, 1986, 42, 819-828)報(bào)道了用(R) _(+)_香草醒為原料來(lái)合成青蒿素的方法，然而由于合成路線長(zhǎng)，總收率低，原子經(jīng)濟(jì)性差。加之也是采用光化學(xué)的方法來(lái)引入過(guò)氧鍵，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。其他如Mitchell A. Avery (J. Am. Chem. Soc.，1992. 114. 974-979)報(bào)道的利用胡薄荷酮為原料合成青蒿素，其合成路線較長(zhǎng)、收率低。同時(shí)利用臭氧引入過(guò)氧鍵，操作困難，安全性較差，工業(yè)化前景不高。如能利用傳統(tǒng)的化學(xué)合成方法實(shí)現(xiàn)過(guò)氧鍵的引入，不僅可操作性強(qiáng)，也非常有可能實(shí)驗(yàn)工業(yè)化生產(chǎn)。文獻(xiàn)(J. Am. Chem.Soc.，1964，86，3880，J. Am. Chem. Soc.，1968，90，975)報(bào)道在一定的催化劑存在下，利用氧氣產(chǎn)生單線態(tài)氧，進(jìn)而也可以代替光化學(xué)的方法實(shí)現(xiàn)過(guò)氧鍵的引入。專利WO 2009088404曾報(bào)道過(guò)經(jīng)鑰酸鈉為催化劑，以過(guò)氧化氫為氧化劑引入過(guò)氧鍵。然而其得到的產(chǎn)物選擇性較差，副產(chǎn)物多，導(dǎo)致最終青蒿素的總收率低(〈20%)，也難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。綜上所述，現(xiàn)有關(guān)于青蒿素的制備方法存在著合成路線長(zhǎng)，操作繁瑣，原子經(jīng)濟(jì)性差，總產(chǎn)率低，不利于環(huán)保和工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷而提供一種工藝合理、操作簡(jiǎn)單及成本低廉的青蒿素的制備方法。本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)
本發(fā)明涉及抗瘧類藥物青蒿素的全新制備方法，具體是指由青蒿酸到青蒿素的合成技術(shù)。該方法可通過(guò)以下兩種路線中任一種實(shí)現(xiàn)路線一第一步以青蒿酸為起始原料，在催化劑/氫氣或氯化鎳/硼氫化鈉的條件下，在有機(jī)溶劑中經(jīng)還原反應(yīng)得到二氫青蒿酸2;第二步二氫青蒿酸2有機(jī)溶劑中過(guò)氧化物和金屬催化劑的作用下經(jīng)過(guò)氧化反應(yīng)得到過(guò)氧化二氫青蒿酸3;第三步過(guò)氧化二氫青蒿酸3在有機(jī)溶劑中經(jīng)酸催化重排反應(yīng)并純化得到目標(biāo)化合物青蒿素I。
路線二第一步以青蒿酸為起始原料，在催化劑/氫氣或氯化鎳/硼氫化鈉的條件下，在有機(jī)溶劑中經(jīng)還原反應(yīng)得到二氫青蒿酸2;第二步二氫青蒿酸2在有機(jī)溶劑中通過(guò)對(duì)羧基的保護(hù)得到二氫青蒿酸衍生物4;第三步二氫青蒿酸衍生物4在有機(jī)溶劑中用過(guò)氧化物和金屬催化劑的作用下經(jīng)過(guò)氧化反應(yīng)得到相應(yīng)的過(guò)氧化二氫青蒿酸衍生物5;第四步過(guò)氧化二氫青蒿酸衍生物5在有機(jī)溶劑中經(jīng)酸催化重排反應(yīng)并純化得到目標(biāo)化合物青蒿素I。本發(fā)明的路線如下
權(quán)利要求
1.一種由青蒿酸制備青蒿素的方法，其特征在于該方法通過(guò)以下兩種路線中任一種實(shí)現(xiàn) 路線一 第一步以青蒿酸為起始原料，經(jīng)過(guò)還原反應(yīng)生成二氫青蒿酸2; 第二步二氫青蒿酸2經(jīng)過(guò)氧化反應(yīng)得到相應(yīng)的過(guò)氧化二氫青蒿酸3; 第三步過(guò)氧化二氫青蒿酸3在酸催化下重排、再純化得到目標(biāo)化合物青蒿素I ; 路線二 第一步以青蒿酸為起始原料，經(jīng)過(guò)還原反應(yīng)生成二氫青蒿酸2; 第二步二氫青蒿酸2通過(guò)對(duì)羧基的保護(hù)得到二氫青蒿酸衍生物4; 第三步二氫青蒿酸衍生物4再經(jīng)過(guò)氧化反應(yīng)得到相應(yīng)的過(guò)氧化二氫青蒿酸衍生物5; 第四步過(guò)氧化二氫青蒿酸衍生物5在酸催化下重排、再純化得到青蒿素I。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的由青蒿酸制備青蒿素的方法，其特征在于路線一和二的第一步反應(yīng)中，所述的還原反應(yīng)是指青蒿酸在反應(yīng)溶劑及催化劑的存在下，以金屬或其氧化物為催化劑及用氫氣為還原劑，或者在氯化鎳的存在下以硼氫化鈉為還原劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的由青蒿酸制備青蒿素的方法，其特征在于所述的反應(yīng)溶劑為所有可用于該反應(yīng)的極性及非極性溶劑，反應(yīng)溫度為-5(T60°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的由青蒿酸制備青蒿素的方法，其特征在于所述的催化劑為包括負(fù)載于木炭的鈀或氫氧化鈀、負(fù)載于三氧化二鋁的銠、Raney鎳、氧化鉬，青蒿酸與所述的催化劑的摩爾比為1:0.0廣1。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的由青蒿酸制備青蒿素的方法，其特征在于路線二第二步中，所述的對(duì)羧基保護(hù)是指在堿性存在下，二氫青蒿酸在有機(jī)溶劑中經(jīng)過(guò)對(duì)羧基的保護(hù)得到二氫青蒿酸衍生物4,其中二氫青蒿酸2與堿的用量摩爾比為1: 1^30,反應(yīng)溫度為_(kāi)5(T60°C ；所述的堿為所有可用于該反應(yīng)的無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的由青蒿酸制備青蒿素的方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為所有可用于該反應(yīng)的有機(jī)溶劑，其用量為10(T5000mL/摩爾。
7.根據(jù)權(quán)利要求I或5所述的由青蒿酸制備青蒿素的方法，其特征在于所述的二氫青蒿酸衍生物4中的R-為用于保護(hù)酸基的基團(tuán)，包括烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷烴基、甲酸某酯基、MOM、TMS、THP、Ac、Ms、Ts、Bz、Piv、TES, TBS或TBDPS等所有可以保護(hù)酸基的基團(tuán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的由青蒿酸制備青蒿素的方法，其特征在于所述烷基是指具有CnH2n+1結(jié)構(gòu)通式的、直鏈或支鏈的脂肪烴基，n=l、，如甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-I-丙基、2_甲基-2-丙基、2_甲基-I-丁基、3_甲基-I-丁基、2_甲基_3- 丁基、2，2- 一甲基-I- 丁基、2-甲基-I-戊基、3-甲基-I-戊基、4-甲基-I-戊基、2-甲基-2戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2- 二甲基-I- 丁基、3，3- 二甲基-I- 丁基、2-乙基-I- 丁基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基等直鏈或支鏈烴基； 所述烯基是指含有一個(gè)或多個(gè)碳碳雙鍵的直鏈或支鏈的烴基，C2^C8烯基包括乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁間二烯基、戊間二烯基、己二間烯基、2-乙基己烯基等直鏈或支鏈烴基； 所述炔基是指含有一個(gè)或多個(gè)碳碳叁鍵的直鏈或支鏈的烴基，C2^C8烯基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、2-戊炔基、5-甲基-2-庚炔基等直鏈或支鏈烴基； 所述芳基是指包含單環(huán)或多環(huán)的芳烴基或雜芳烴基，如苯基、萘基、蒽基、菲基、二聯(lián)苯基、三聯(lián)苯基、三苯基甲基、苯甲基、2-萘甲基、9-蒽乙基、9-菲甲基、3-聯(lián)苯乙基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基，其中芳環(huán)上可帶有一個(gè)多個(gè)取代基； 所述環(huán)烷烴基是指包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)、飽和或不飽和的烴基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊·基、環(huán)己基、環(huán)庚基、二環(huán)萜基、環(huán)丁烯基、環(huán)丙烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基，其中環(huán)上可帶有·一個(gè)或多個(gè)取代基。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的由青蒿酸制備青蒿素的方法，其特征在于路線一第二步反應(yīng)和路線二第三步反應(yīng)中，所述的氧化反應(yīng)是指在堿及金屬催化劑存在下，于有機(jī)溶劑中以過(guò)氧化物氧化二氫青蒿酸2或二氫青蒿酸衍生物4得到相應(yīng)的過(guò)氧化二氫青蒿酸3或過(guò)氧化二氫青蒿酸衍生物5。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的由青蒿酸制備青蒿素的方法，其特征在于所述的溶劑為所有可用于該反應(yīng)的有機(jī)溶劑，其用量為5(Tl0000mL/摩爾，反應(yīng)溫度為-78飛(TC。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的由青蒿酸制備青蒿素的方法，其特征在于所述的金屬催化劑包括鈣、鈉、鑰、鉻、鑭、鈰、鎢、鈧、鈦、鋯、釩的鹽類和氧化物，催化劑與二氫青蒿酸2或二氫青蒿酸衍生物4的摩爾比為1:廣100。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的由青蒿酸制備青蒿素的方法，其特征在于所述的過(guò)氧化物為所有可用于該反應(yīng)的過(guò)氧化物，二氫青蒿酸2或二氫青蒿酸衍生物4與所用過(guò)氧化物的摩爾比為I: I 100。
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的由青蒿酸制備青蒿素的方法，其特征在于所述堿為所有可用于該反應(yīng)的無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，二氫青蒿酸2或二氫青蒿酸衍生物4與堿的摩爾比為1:0. 01 10。
14.根據(jù)權(quán)利要求I所述的由青蒿酸制備青蒿素的方法，其特征在于路線一第三步和路線二第四步中，所述的酸催化重排反應(yīng)是指過(guò)氧化二氫青蒿酸3或過(guò)氧化二氫青蒿酸衍生物5于有機(jī)溶劑中及氧氣氛圍下經(jīng)酸催化重排得到I ;所述反應(yīng)溫度為-78飛(TC。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的由青蒿酸制備青蒿素的方法，其特征在于所述的溶劑為可用于該反應(yīng)的常用有機(jī)溶劑，其用量為5(Tl0000mL/摩爾。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的由青蒿酸制備青蒿素的方法，其特征在于所述的酸為所有可用于該反應(yīng)的Bronsted酸或Lewis酸；所用酸與過(guò)氧化二氫青蒿酸3或過(guò)氧化二氫青蒿酸衍生物5的摩爾比為I: f 100。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的由青蒿酸制備青蒿素的方法，其特征在于所述純化方法用有機(jī)或無(wú)機(jī)溶劑進(jìn)行柱層析和重 結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種由青蒿酸制備青蒿素的方法，首先青蒿酸在還原劑如硼氫化鈉/氯化鎳或氫氣/金屬催化劑作用下得到二氫青蒿酸。然后，二氫青蒿酸在催化劑存在下被過(guò)氧化物氧化成過(guò)氧化二氫青蒿酸。最后在酸的催化下與氧氣作用下即可高收率地得到目標(biāo)產(chǎn)物青蒿素?；蛘叨淝噍锼嵬ㄟ^(guò)對(duì)羧基的保護(hù)得到二氫青蒿酸衍生物，其在催化劑存在下被過(guò)氧化物氧化成相應(yīng)的過(guò)氧化二氫青蒿酸衍生物，然后在酸的催化下與氧氣作用下可高收率地得到目標(biāo)產(chǎn)物青蒿素。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)所用試劑便宜易得，合成路線短，反應(yīng)選擇性高，制備過(guò)程對(duì)環(huán)境友好，操作及后處理簡(jiǎn)單，總收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D493/20GK102718773SQ20121018156
公開(kāi)日2012年10月10日 申請(qǐng)日期2012年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月5日
發(fā)明者劉德龍, 張萬(wàn)斌, 袁乾家 申請(qǐng)人:上海交通大學(xué)