專利名稱：5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化合物的合成領(lǐng)域，尤其涉及ー種5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的合成方法。
背景技術(shù)：
光化學(xué)療法(TOT)作為 ー種用于治療各種皮膚、其它上皮組織及粘膜異常或失調(diào)的技術(shù)手段在醫(yī)藥臨床方面有著重要的地位，尤其在治療癌癥和癌前期損害以及某些非惡性損害效果顯著。5-氨基酮戊酸(5-ALA)鹽酸鹽作為新一代光致敏劑，在光動(dòng)力學(xué)治療臨床上廣泛用于光化性角化病的治療。目前，關(guān)于5-氨基酮戊酸鹽酸鹽合成方法的路線主要有I.以呋喃甲胺為原料，經(jīng)與鄰苯ニ甲酰亞胺化、光氧化、還原、水解得到目標(biāo)產(chǎn)物(參見(jiàn) EP 0607952)。
權(quán)利要求
1.一種5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的合成方法，包括步驟如下 (1)以1，3_二氯丙酮為起始原料，加入鄰苯二甲酰亞胺鉀進(jìn)行蓋布瑞爾反應(yīng)制得中間體(I) 2-(3-氯-2-氧代丙基)異吲哚啉-I，3-二酮； (2)在堿性條件下，將中間體(I)與丙二酸亞異丙酯或丙二酸二乙酯進(jìn)行取代反應(yīng)分別制得中間體(II) 2-(3-(2, 2-二甲基-4,6-二氧-I, 3-二惡燒-5-基)-2-氧代丙基)異吲哚啉-1，3- 二酮或中間體(III) 2-(3-(1,3- 二氧代異吲哚啉-2-基)-2-氧代丙基)丙二酸二乙酯； (3)將上述中間體(II)用鹽酸一步水解脫羧得到含5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的反應(yīng)液； 或者，將上述中間體(III)先用氫氧化鈉皂化、稀鹽酸酸化、過(guò)濾后再加入鹽酸水解脫羧得到含5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的反應(yīng)液； (4)將步驟(3)制得的含5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的反應(yīng)液經(jīng)過(guò)濾、脫色、濃縮、重結(jié)晶后處理，得到5-氨基酮戊酸鹽酸鹽產(chǎn)品。
2.如權(quán)利要求I所述的5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的合成方法，其特征在于步驟(I)中蓋布瑞爾反應(yīng)所用的溶劑為水、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜中的一種或幾種；優(yōu)選的溶劑為水。
3.如權(quán)利要求I所述的5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的合成方法，其特征在于步驟(I)中，1，3-二氯丙酮與鄰苯二甲酰亞胺鉀的摩爾比為(2 4) I ;優(yōu)選1，3_ 二氯丙酮與鄰苯二甲酰亞胺鉀的摩爾比為3 I。
4.如權(quán)利要求I所述的5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的合成方法，其特征在于步驟(I)中，蓋布瑞爾反應(yīng)溫度為10 30°C，反應(yīng)時(shí)間I 2小時(shí)。
5.如權(quán)利要求I所述的5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的合成方法，其特征在于步驟(2)中，當(dāng)中間體(I)與丙二酸二乙酯進(jìn)行取代反應(yīng)時(shí)，選用的溶劑為甲醇、乙醇或N，N-二甲基甲酰胺，選用的堿為甲醇鈉、乙醇鈉或氫化鈉；步驟(2)中當(dāng)中間體(I)與丙二酸亞異丙酯進(jìn)行取代反應(yīng)時(shí)，選用的溶劑為氯仿、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，選用的堿為三乙胺、碳酸鉀、甲醇鈉或乙醇鈉。
6.如權(quán)利要求I所述的5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的合成方法，其特征在于步驟(2)中，中間體(I)與丙二酸二乙酯的摩爾比為I : I ;中間體(I)與丙二酸亞異丙酯的摩爾比為I 1，堿的加量與所加丙二酸二乙酯或丙二酸亞異丙酯物質(zhì)的量相等。
7.如權(quán)利要求I所述的5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的合成方法，其特征在于步驟(2)中，取代反應(yīng)溫度為40 80°C，反應(yīng)時(shí)間3 5小時(shí)。
8.如權(quán)利要求I所述的5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的合成方法，其特征在于步驟(3)中，所述水解脫羧用的鹽酸是6N的鹽酸溶液；鹽酸與中間體(II)的物質(zhì)的量比(7 9) I ；所述皂化用的氫氧化鈉是20 〖％氫氧化鈉溶液；氫氧化鈉與中間體(III)的物質(zhì)的量比(2 3) I。
9.如權(quán)利要求I所述的5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的合成方法，其特征在于步驟(3)中水解脫羧的反應(yīng)溫度100°c，時(shí)間8 12小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種5-氨基酮戊酸(5-ALA)鹽酸鹽的合成方法，本方法用1，3-二氯丙酮作起始原料，與鄰苯二甲酰亞胺鉀在水相或有機(jī)相中經(jīng)蓋布瑞爾反應(yīng)制得高純度中間體(I)2-(3-氯-2-氧代丙基)異吲哚啉-1，3-二酮，然后在堿性條件下，中間體(I)與丙二酸亞異丙酯或丙二酸二乙酯反應(yīng)制得中間體(II)2-(3-(2，2-二甲基-4，6-二氧-1，3-二噁烷-5-基)-2-氧代丙基)異吲哚啉-1，3-二酮或中間體(III)2-(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-2-氧代丙基)丙二酸二乙酯，最后經(jīng)水解脫羧、后處理得到高純度的5-氨基酮戊酸鹽酸鹽。
文檔編號(hào)C07C229/22GK102627573SQ20121009030
公開(kāi)日2012年8月8日 申請(qǐng)日期2012年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月30日
發(fā)明者姜林海, 孫傳偉, 林吉茂, 遲鵬利 申請(qǐng)人:山東大學(xué)