氨基酮戊酸及其衍生物的應(yīng)用
【專利說明】
[0001] 本申請為申請日為2008年1月11日、申請?zhí)枮?00880002124. 6、發(fā)明名稱為"氨 基酮戊酸及其衍生物的應(yīng)用"的發(fā)明申請的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及光動力學(xué)療法（PDT)，特別涉及5-氨基酮戊酸（5-ALA)及5-ALA的衍 生物在PDT中的應(yīng)用，其中PDT的副作用（例如疼痛和/紅斑）得以防止或減輕。
【背景技術(shù)】
[0003] TOT，還稱為光化學(xué)治療，是用于治療皮膚或其它上皮器官或粘膜的各種病變或異 常，特別是癌癥或癌癥前期病變，以及某些非惡性皮膚感染（例如諸如銀肩病、光化性角化 ?。ˋK)和痤瘡等皮膚疾?。DT包括將光敏性試劑（光化學(xué)治療劑）涂到身體的感染部 分，然后為了活化光敏劑并將它們轉(zhuǎn)變成細(xì)胞毒素形式而暴露在光敏化光下，從而殺死感 染的細(xì)胞或減少它們的增殖潛力。
[0004] 光敏劑的范圍是公知的，包括補(bǔ)骨脂素、P卜啉（例如Photofrin? )、二氫卟酷和 酞菁類染料。但是，其中本領(lǐng)域公知的臨床最有用的光敏劑是5-氨基酮戊酸及其衍生物， 例如，諸如5-ALA酯等酯。
[0005] 盡管使用5-ALA和5-ALA衍生物的PDT在大范圍的疾病治療中臨床有效，這種治 療的主要缺點(diǎn)是伴隨的副作用，特別是在治療部位。這些副作用通常包括疼痛、紅斑、腫脹、 浮腫、灼燒感、癢、表皮剝落、色素沉著過度和治療后延長的刺激性以及過敏性。當(dāng)治療部位 是臉部、頭皮或頸部時，尤其不希望有這些副作用。當(dāng)PDT用于病變（例如痤瘡、基底細(xì)胞 癌、光化性角化病、鱗狀細(xì)胞癌）的治療時通常是這種情況。
[0006] 在W02006/051269中識別了這些副作用的出現(xiàn)，其公開了 5-ALA酯用在用于痤瘡 治療的PDT中。W02006/051269說明了一個研宄，其中將包括16wt%的氨基酮戊酸甲酯的霜 涂在受治療者臉部3小時，隨后將受治療者的臉部暴露在非相干紅光下（光劑量37JcnT2)。 然后2星期后重復(fù)這種治療。盡管結(jié)果表明使用氨基酮戊酸甲酯的PDT在痤瘡治療中是有 效的，受治療者還是表示治療引起了一些疼痛。
[0007] W002/13788公開了一個關(guān)于將ALA酸用在PDT中用于治療痤瘡的類似研宄。這種 情況下，將20% ALA酸涂到受治療者的背上3小時，然后將受治療者暴露在150J/cm2的寬 波段光中。結(jié)果也表明使用ALA的PDT對痤瘡治療是有效的，但受治療者也表示不想要的 副作用太多。例如，W002/13788報(bào)道了 PDT治療后經(jīng)?？吹郊t斑、色素沉著過度和表皮剝 落，并說明一些情況下后續(xù)治療甚至不得不延遲。治療期間和之后疼痛、灼燒感和癢的報(bào)道 也很普遍。
[0008] W002/13788將上述治療方法描述為"高劑量、高能量"方法，并據(jù)說提供對痤瘡的 永久性改善。W002/13788還公開了"低劑量、低能量"方法，據(jù)說設(shè)計(jì)該方法用于提供痤瘡 減輕。在這種治療中，抹涂0. 1?l〇wt%的ALA酸，并等到ALA酸滲入皮膚后，接著用1? 20J/cm2的光劑量照射。
[0009] W002/13788推薦將這種方法用于對減輕痤瘡的臨時多次治療并需要時重復(fù)以維 持痤瘡的減輕。盡管已認(rèn)為這種方法會無痛，W002/13788中暗示這種治療方法的治療效果 小于其說明和例證的高劑量、高能量的方法。
[0010] 因此，仍然存在對沒有不希望存在的副作用（例如疼痛）但具有高療效的替代的 PDT方法的需求。
[0011] 現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)通過更改PDT中所用的光敏劑組合物和/或改變PDT程序可 實(shí)現(xiàn)基本無痛（例如無痛）治療可接受的TOT。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 因此，從本發(fā)明的第一方案來看，提供光敏劑在對動物進(jìn)行的光動力學(xué)療法（PDT) 中所用的組合物生產(chǎn)中的應(yīng)用，所述光敏劑為5-氨基酮戊酸（5-ALA)或5-ALA的衍生物 (例如酯），或者它們的可藥用的鹽，其中所述PDT包括：
[0013] (a)將包括所述光敏劑的組合物施藥給所述動物；和
[0014] (b)光敏化所述光敏劑，
[0015] 且所述PDT的副作用（例如疼痛和/或紅斑）通過使用⑴?（iv)中的一步或 多步來防止或減輕：
[0016] (i)所述組合物包括濃度小于10wt% (例如0? 5?8wt% )的所述光敏劑，
[0017] (ii)所述組合物在所述光敏化之前施藥小于2小時（例如30分鐘?90分鐘），
[0018] (iii)所述光敏化用積分通量率小于50mW/cm2 (例如5?40mW/cm2)的光源進(jìn)行，
[0019] (iv)所述光敏化用日光進(jìn)行。
[0020] 從另一個方案來看，本發(fā)明提供一種防止或減輕動物光動力學(xué)療法（PDT)的副作 用（例如疼痛和/或紅斑）的方法，其中所述PDT包括：
[0021] (a)將包括上述光敏劑的組合物施藥給所述動物；和
[0022] (b)光敏化所述光敏劑，
[0023] 且其中所述H)T的副作用通過使用（i)?（iv)中的一種或多種來防止或減輕：
[0024] (i)所述組合物包括濃度小于10wt% (例如0? 5?8wt% )的所述光敏劑，
[0025] (ii)所述組合物在所述光敏化之前施藥小于2小時（例如30分鐘?90分鐘），
[0026] (iii)所述光敏化用積分通量率小于50mW/cm2(例如5?40mW/cm2)的光源進(jìn)行，
[0027] (iv)所述光敏化用日光進(jìn)行。
[0028] 在本發(fā)明特別優(yōu)選的方案中，通過使用（iii)或（iv)與⑴和/或（ii)中的一 步或兩步組合來防止或減輕H)T的副作用。
[0029] 在本發(fā)明優(yōu)選的應(yīng)用和方法中，PDT具有與相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)PDT治療基本相同的治療效 果。
【具體實(shí)施方式】
[0030] 術(shù)語"動物"在此表示任何人類或非人類。根據(jù)本發(fā)明用于治療的優(yōu)選動物為人 類。
[0031] 5-ALA及5-ALA的衍生物（5-氨基-4-氧雜-戊酸，另外稱作5-氨基酮戊酸） 在H)T中的應(yīng)用在科學(xué)和專利文獻(xiàn)中是公知的（例如，參見J.C.Kennedy等，J.Clin. Laser Med. Surg. (1996) 14:289-304, US-A-5, 079, 262、US-A-5, 211，938、US-A-5, 234, 940、 US-A-5, 422, 093、US-A-6, 034, 267、W091/01727、W096/28412、W02005/092838 和 W02006/051269,其內(nèi)容通過引用合并于此）。5-ALA和5-ALA的所有此類衍生物以及它們 可藥用的鹽適用于此處所述的應(yīng)用和方法。
[0032] 根據(jù)本發(fā)明有用的5-ALA衍生物可以是能在活體內(nèi)形成原卟啉IX(PpIX)或任何 其它光敏劑（例如PpIX衍生物）的任意5-ALA衍生物。通常，這些衍生物在血紅素的生物 合成途徑中將是PpIX或PpIX衍生物（例如PpIX酯）的前體，因此它們在活體施藥后能促 使PpIX在需治療部位聚集。PpIX或PpIX衍生物的適宜前體包括5-ALA前體藥物，它能在 活體內(nèi)形成5-ALA作為PpIX生物合成的中間體，或者它能轉(zhuǎn)變（例如酶解）成卟啉而不形 成5-ALA作為中間體。5-ALA酯是適用于此處所述方法中的優(yōu)選化合物之一。
[0033] 5-氨基酮戊酸的酯及其N-取代的衍生物是用于本發(fā)明的優(yōu)選光敏劑。特別優(yōu)選 那些其5-氨基未被取代的化合物（即ALA酯）。這類化合物通常是已知的并在文獻(xiàn)中有說 明（例如，參見 W096/28412、W002/10120 和對于 PhotoCure ASA 的 W02005/092838,其內(nèi)容 通過引用合并于此）。
[0034] 具有取代或未取代的烷醇的5-氨基酮戊酸的酯，即烴基酯是用于本發(fā)明的特別 優(yōu)選的光敏劑。這類化合物的實(shí)例包括通式I的化合物及它們可藥用的鹽：
[0035] R^N-C^COC^-C^CO-OR1 (I)
[0036] (其中
[0037] R1表示取代或未取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基（例如取代或未取代的直鏈烴基）； 且各個R 2獨(dú)立表示氫原子或者取代或未取代的烴基，例如R1基）。
[0038] 如此處所用，除非另作說明，術(shù)語"烴基"包括任何長鏈或短鏈、環(huán)狀、直鏈或支鏈 的脂族飽和或不飽和烴基。不飽和烴基可以是單不飽和或多不飽和，并包括烯基和炔基。除 非另作說明，這些基團(tuán)可包含至多40個碳原子。但優(yōu)選包含至多30,優(yōu)選至多10,更優(yōu)選 至多8,特別優(yōu)選至多6,例如至多4個碳原子的烴基。
[0039] 取代烴基R1和R2基可以是單取代或多取代。適宜的取代基可選自羥基、烷氧基、 酰氧基、烷氧羰氧基、氨基、芳基、硝基、氧代、氟代、-SR 3、-NR3dP -PR32S，且各個烴基可選 擇地由一個或多個-〇_、-NR3-、-S-或-PR 3-基隔斷，其中R3為氫原子或C i ~6的烴基。
[0040] 優(yōu)選的取代的烴基R1基包括那些帶有一個或多個氧代基的基團(tuán)，優(yōu)選由一個、兩 個或三個（優(yōu)選兩個或三個）氧基取代的直鏈c