專利名稱：一種鹽酸氯丙嗪的合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸氯丙嗪的合成工藝。
背景技術(shù)：
吩噻嗪類的代表藥，為中樞多巴胺受體的阻斷劑，具有多種藥理活性，如治療精神病、鎮(zhèn)吐、頑固性呃逆、低溫麻醉及人工冬眠、心力衰竭。鹽酸氯丙嗪常用的合成工藝是以主環(huán)的2-氯吩噻嗪與側(cè)鏈N，N- 二甲基-3-氯丙胺為原料，以氫氧化鈉為縮合劑反應(yīng)生成氯丙嗪，所得氯丙嗪與氯化氫氣體成鹽，即得鹽酸氯丙嗪，反應(yīng)方程式如下
jD:3:OH=^— C10；)D -
ClIWCH2CH2CH2NMe2CH2CH2CH2NMe2。上述合成工藝所得鹽酸氯丙嗪的得率不是很高，縮合反應(yīng)的摩爾收率約為70%，且質(zhì)量差異大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種產(chǎn)率較高的鹽酸氯丙嗪的合成工藝，通過選用氫氧化鈉和四丁基溴化銨為縮合劑，嚴(yán)格控制原料配比和成鹽反應(yīng)的指示劑終點(diǎn)，氯丙嗪的摩爾收率能達(dá)到90%以上，并且質(zhì)量符合BP藥典要求。本發(fā)明提供一種鹽酸氯丙嗪的合成工藝，其特征是以主環(huán)的2-氯吩噻嗪與側(cè)鏈N，N-二甲基-3-氯丙胺為原料，以氫氧化鈉、四丁基溴化銨為縮合劑反應(yīng)生成氯丙嗪；所得氯丙嗪與氯化氫氣體成鹽，即得鹽酸氯丙嗪。作為優(yōu)選，2-氯吩噻嗪與N，N- 二甲基-3-氯丙胺、氫氧化鈉、四丁基溴化銨的質(zhì)量比是 I O. 5-0. 7 O. 9-1. 2 0.01-0.03。作為優(yōu)選，縮合反應(yīng)包括下列步驟I)在干燥潔凈的反應(yīng)鍋中投入2-氯吩噻嗪和帶水甲苯，攪拌加熱，先常壓蒸出甲苯，然后減壓干燥；2)再往I)中的反應(yīng)鍋中投入氫氧化鈉、四丁基溴化銨和甲苯，攪拌加熱，回流脫水，在回流下滴加含N，N-二甲基-3-氯丙胺的甲苯溶液，先快后慢，約在6小時(shí)內(nèi)滴完，繼續(xù)回流脫水，至30分鐘內(nèi)出水量少于IOml視為反應(yīng)結(jié)束；3)反應(yīng)結(jié)束后，冷卻水冷卻至50°C以下，將水緩慢加入，防止沖料，攪拌，全溶后，靜置I小時(shí)；4)分去堿水層后，油層用50_60°C熱水洗滌，分去水層；5)甲苯層分水，攪拌加鹽酸酸化至PH2-3，停止攪拌，靜置，分去甲苯層，回收甲苯;6)酸性水層加甲苯攪拌，加液堿堿化至PH12-13，靜置分層，分去甲苯抽提液；甲苯抽提液加活性炭 脫色，過濾，濾液用熱水洗滌分去水溶液；7)將處理后的甲苯抽提液減壓蒸餾，回收甲苯，殘留物即為氯丙嗪原料。通過加入氫氧化鈉、四丁基溴化銨作為縮合劑，大大提高了縮合反應(yīng)的摩爾收率，由現(xiàn)有的70%提高到90%以上；控制縮合反應(yīng)時(shí)2-氯吩噻嗪與N，N- 二甲基-3-氯丙胺、氫氧化鈉的質(zhì)量比和滴加的N，N- 二甲基-3-氯丙胺速度，進(jìn)一步提高了氯丙嗪的產(chǎn)率。成鹽反應(yīng)的步驟包括I)氯丙嗪原料溶解于異丙醇中，稍預(yù)熱至20_30°C，打開HCl氣體發(fā)生器上的鹽酸和濃硫酸兩旋塞閥，將產(chǎn)生的干燥HCl氣體通入反應(yīng)鍋內(nèi)，溫度控制在45-55°C，氯丙嗪與異丙醇、濃硫酸、鹽酸的質(zhì)量比是I : 2.5-3.5 O. 8-1 O. 5-0. 8;2)約4-5小時(shí)通酸結(jié)束，用溴甲酚藍(lán)指示劑控制終點(diǎn)，當(dāng)指示液顏色從藍(lán)色變?yōu)辄S色即為終點(diǎn)，立即關(guān)兩酸滴加閥，將余氣排空，攪拌10分鐘復(fù)測(cè)；3)將料液抽入脫色鍋，加活性炭回流脫色I(xiàn)小時(shí)，壓濾，精濾后進(jìn)入結(jié)晶鍋；4)濾液先用水冷卻至40°C以下，再用冷凍冷卻至O °C以下，析出結(jié)晶；用離心機(jī)甩濾，用異丙醇洗滌、甩干，出料進(jìn)烘，烘干溫度80-100°C，相對(duì)真空度(-O. 035MPa(260mmHg)，烘干時(shí)間8_12小時(shí)得鹽酸氯丙嗪。加成反應(yīng)時(shí)需要控制好氯丙嗪與異丙醇、濃硫酸、鹽酸的質(zhì)量比，嚴(yán)格控制好溴甲酚藍(lán)指示劑的終點(diǎn)，使產(chǎn)品更加質(zhì)量穩(wěn)定。按照本發(fā)明的技術(shù)效果是鹽酸氯丙嗪摩爾收率顯著提高，能達(dá)到90%以上，質(zhì)量符合BP藥典要求。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I鹽酸氯丙嗪的合成一、縮合反應(yīng)I)在干燥潔凈的反應(yīng)鍋中投入2-氯吩噻嗪和帶水甲苯，攪拌加熱，先常壓蒸出甲苯，然后減壓干燥；2)再往I)中的反應(yīng)鍋中投入氫氧化鈉、四丁基溴化銨和甲苯，攪拌加熱，回流脫水，在回流下滴加含N，N-二甲基-3-氯丙胺的甲苯溶液，先快后慢，約在6小時(shí)內(nèi)滴完，繼續(xù)回流脫水，至30分鐘內(nèi)出水量少于IOml視為反應(yīng)結(jié)束；其中2-氯吩噻嗪與N，N- 二甲基-3-氯丙胺、氫氧化鈉、四丁基溴化銨的質(zhì)量比是I : 0.5 0.9 0.01。3)反應(yīng)結(jié)束后，冷卻水冷卻至50°C以下，將水緩慢加入，防止沖料，攪拌，全溶后，靜置I小時(shí)；4)分去堿水層后，油層用50_60°C熱水洗滌，分去水層；5)甲苯層分水，攪拌加鹽酸酸化至PH2-3，停止攪拌，靜置，分去甲苯層，回收甲苯;6)酸性水層加甲苯攪拌，加液堿堿化至PH12-13，靜置分層，分去甲苯抽提液；甲苯抽提液加活性炭脫色，過濾，濾液用熱水洗滌分去水溶液；7)將處理后的甲苯抽提液減壓蒸餾，回收甲苯，殘留物即為氯丙嗪原料。氯丙嗪摩爾收率為98.6%二、成鹽反應(yīng)
I)氯丙嗪原料溶解于異丙醇中，稍預(yù)熱至20°C，打開HCl氣體發(fā)生器上的鹽酸和濃硫酸兩旋塞閥，控制硫酸柱在10-15cm之間，將產(chǎn)生的干燥HCl氣體通入反應(yīng)鍋內(nèi)，溫度控制在45°C，氯丙嗪與異丙醇、濃硫酸、鹽酸的質(zhì)量比是I : 2.5 0.8 0.5;
2)約4小時(shí)通酸結(jié)束，用溴甲酚藍(lán)指示劑控制終點(diǎn)，當(dāng)指示液顏色從藍(lán)色變?yōu)辄S色即為終點(diǎn)，立即關(guān)兩酸滴加閥，將余氣排空，攪拌10分鐘復(fù)測(cè)；3)將料液抽入脫色鍋，加活性炭回流脫色I(xiàn)小時(shí)，壓濾，精濾后進(jìn)入結(jié)晶鍋；4)濾液先用水冷卻至40°C以下，再用冷凍冷卻至O°C以下，析出結(jié)晶；用離心機(jī)甩濾，用異丙醇洗滌、甩干，出料進(jìn)烘，烘干溫度80°C，相對(duì)真空度彡-O. 035MPa(260mmHg)，烘干時(shí)間8小時(shí)
得鹽酸氯丙嗪。實(shí)施例2鹽酸氯丙嗪的合成—、縮合反應(yīng)I)在干燥潔凈的反應(yīng)鍋中投入2-氯吩噻嗪和帶水甲苯，攪拌加熱，先常壓蒸出甲苯，然后減壓干燥；2)再往I)中的反應(yīng)鍋中投入氫氧化鈉、四丁基溴化銨和甲苯，攪拌加熱，回流脫水，在回流下滴加含N，N-二甲基-3-氯丙胺的甲苯溶液，先快后慢，約在6小時(shí)內(nèi)滴完，繼續(xù)回流脫水，至30分鐘內(nèi)出水量少于IOml視為反應(yīng)結(jié)束；其中2-氯吩噻嗪與N，N- 二甲基-3-氯丙胺、氫氧化鈉、四丁基溴化銨的質(zhì)量比是I : 0.7 : 1.2 : 0.03。3)反應(yīng)結(jié)束后，冷卻水冷卻至50°C以下，將水緩慢加入，防止沖料，攪拌，全溶后，靜置I小時(shí)；4)分去堿水層后，油層用50_60°C熱水洗滌，分去水層；5)甲苯層分水，攪拌加鹽酸酸化至PH2-3，停止攪拌，靜置，分去甲苯層，回收甲苯;6)酸性水層加甲苯攪拌，加液堿堿化至PH12-13，靜置分層，分去甲苯抽提液；甲苯抽提液加活性炭脫色，過濾，濾液用熱水洗滌分去水溶液；7)將處理后的甲苯抽提液減壓蒸餾，回收甲苯，殘留物即為氯丙嗪原料。氯丙嗪摩爾收率為97.9%.二、成鹽反應(yīng)I)氯丙嗪原料溶解于異丙醇中，稍預(yù)熱至30°C，打開HCl氣體發(fā)生器上的鹽酸和濃硫酸兩旋塞閥，控制硫酸柱在10-15cm之間，將產(chǎn)生的干燥HCl氣體通入反應(yīng)鍋內(nèi)，溫度控制55°C，氯丙嗪與異丙醇、濃硫酸、鹽酸的質(zhì)量比是I : 3. 5 : I : 0.8;2)約4-5小時(shí)通酸結(jié)束，用溴甲酚藍(lán)指示劑控制終點(diǎn)，當(dāng)指示液顏色從藍(lán)色變?yōu)辄S色即為終點(diǎn)，立即關(guān)兩酸滴加閥，將余氣排空，攪拌10分鐘復(fù)測(cè)；3)將料液抽入脫色鍋，加活性炭回流脫色I(xiàn)小時(shí)，壓濾，精濾后進(jìn)入結(jié)晶鍋；4)濾液先用水冷卻至40°C以下，再用冷凍冷卻至O°C以下，析出結(jié)晶；用離心機(jī)甩濾，用異丙醇洗滌、甩干，出料進(jìn)烘，烘干溫度100°c，相對(duì)真空度彡-O. 035MPa(260mmHg),烘干時(shí)間8-12小時(shí)得鹽酸氯丙嗪。對(duì)比例其他反應(yīng)條件同實(shí)施例1，僅僅采用氫氧化鈉做為縮合劑，氯丙嗪摩爾收率為72. 1%。
其他反應(yīng)條件同實(shí)施例1，2-氯吩噻嗪與N，N-二甲基-3-氯丙胺、氫氧化鈉、四丁基溴化銨的質(zhì)量比是I : O. 5 : 1.2 : O. 04，氯丙嗪摩爾收率為80. 1%。其他反應(yīng)條件同實(shí)施例2，2-氯吩噻嗪與N，N- 二甲基_3_氯丙胺、氫氧化鈉、四丁基溴化銨的質(zhì)量比是I : 0.9 : 1.2 : O. 03，氯丙嗪摩爾收率為85. 1%。其他反應(yīng)條件同實(shí)施例2，含N，N- 二甲基-3-氯丙胺的甲苯溶液在2小時(shí)內(nèi)勻速滴加完，氯丙嗪摩爾收率為83.6%。 以上述依據(jù)本發(fā)明的理想實(shí)施例為啟示，通過上述的說明內(nèi)容，相關(guān)工作人員完全可以在不偏離本項(xiàng)發(fā)明技術(shù)思想的范圍內(nèi)，進(jìn)行多樣的變更以及修改。本項(xiàng)發(fā)明的技術(shù)性范圍并不局限于說明書上的內(nèi)容，必須要根據(jù)權(quán)利要求范圍來確定其技術(shù)性范圍。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸氯丙嗪的合成工藝，其特征是以主環(huán)的2-氯吩噻嗪與側(cè)鏈N，N- 二甲基-3-氯丙胺為原料，以氫氧化鈉、四丁基溴化銨為縮合劑反應(yīng)生成氯丙嗪；所得氯丙嗪與氯化氫氣體成鹽，即得鹽酸氯丙嗪。
2.權(quán)利要求I所述鹽酸氯丙嗪的合成工藝，其特征是2-氯吩噻嗪與N，N-二甲基-3-氯丙胺、氫氧化鈉、四丁基溴化銨的質(zhì)量比是I O. 5-0. 7 O. 9-1.2 0.01-0.03。
3.權(quán)利要求I所述鹽酸氯丙嗪的合成工藝，其特征是 縮合反應(yīng)包括下列步驟 1)在干燥潔凈的反應(yīng)鍋中投入2-氯吩噻嗪和帶水甲苯，攪拌加熱，先常壓蒸出甲苯，然后減壓干燥； 2)再往I)中的反應(yīng)鍋中投入氫氧化鈉、四丁基溴化銨和甲苯，攪拌加熱，回流脫水，在回流下滴加含N，N- 二甲基-3-氯丙胺的甲苯溶液，先快后慢，約在6小時(shí)內(nèi)滴完，繼續(xù)回流脫水，至30分鐘內(nèi)出水量少于IOml視為反應(yīng)結(jié)束； 3)反應(yīng)結(jié)束后，冷卻水冷卻至50°C以下，將水緩慢加入，防止沖料，攪拌，全溶后，靜置I小時(shí)； 4)分去堿水層后，油層用50-60°C熱水洗滌，分去水層； 5)甲苯層分水，攪拌加鹽酸酸化至PH2-3，停止攪拌，靜置，分去甲苯層，回收甲苯； 6)酸性水層加甲苯攪拌，加液堿堿化至PH12-13，靜置分層，分去甲苯抽提液；甲苯抽提液加活性炭脫色，過濾，濾液用熱水洗滌分去水溶液； 7)將處理后的甲苯抽提液減壓蒸餾，回收甲苯，殘留物即為氯丙嗪原料。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸氯丙嗪的合成工藝，以主環(huán)的2-氯吩噻嗪與側(cè)鏈N，N-二甲基-3-氯丙胺為原料，以氫氧化鈉、四丁基溴化銨為縮合劑反應(yīng)生成氯丙嗪；所得氯丙嗪與氯化氫氣體成鹽，即得鹽酸氯丙嗪。通過選用氫氧化鈉和四丁基溴化銨為縮合劑，嚴(yán)格控制原料配比和成鹽反應(yīng)的指示劑終點(diǎn)，氯丙嗪的摩爾收率能達(dá)到90％以上，并且質(zhì)量符合BP藥典要求。
文檔編號(hào)C07D279/28GK102617509SQ20121006820
公開日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2012年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月15日
發(fā)明者湯金春, 王蘇南 申請(qǐng)人:常州康普藥業(yè)有限公司