專利名稱：一種鹽酸西氯他寧、肉桂油納米乳抗高血壓藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種抗高血壓藥物鹽酸西氯他寧和肉桂油的新劑型，特別涉及一種鹽酸西氯他寧、肉桂油納米乳抗高血壓藥物。
背景技術(shù)：
鹽酸西氯他寧能增強(qiáng)血管平滑肌合成前列環(huán)素，并可通過不同途徑降低細(xì)胞內(nèi)鈣(如對抗組胺誘導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流、減少苯腎上腺素及血管緊張素激發(fā)的Ca2+內(nèi)流)，引起血壓平滑肌松弛，血壓下降。本品亦可阻斷α I受體，大劑量時尚有利尿作用，降壓同時伴有心率輕度減慢。、
肉桂油對垂體后葉素引起的家兔急性心肌缺血有改善作用；能增加豚鼠離體心臟的冠脈流量，并能對抗垂體后葉素所致豚鼠離體心臟的冠脈流量減少。肉桂油給大鼠灌胃，均能對抗異丙腎上腺素引起的心功能和血流動力學(xué)的改變，肉桂水提取物強(qiáng)于肉桂油。肉桂制劑能使舒張壓得到較充分提高，冠狀動脈及腦動脈灌注壓相應(yīng)增高，促進(jìn)心肌及胸部側(cè)支循環(huán)開放，從而改變其血液供應(yīng)，呈現(xiàn)對心肌的保護(hù)作用。亦有報告認(rèn)為，肉桂能抑制蛙心并擴(kuò)張血管，對家兔心臟呈抑制作用，可致血壓下降。實(shí)驗(yàn)證明桂皮酸鈉有擴(kuò)張家兔血管的作用，可以促進(jìn)血循環(huán)。附子、肉桂復(fù)方對灼傷一側(cè)腎上腺形成的腎上腺皮質(zhì)性高血壓大鼠有降壓作用；對結(jié)扎腎臟而形成的腎性高血壓大鼠無降壓作用。桂皮醛及桂皮酸鈉對蛙足蹼膜血管有擴(kuò)張作用。對外周血管有直接擴(kuò)張作用，使血壓降低和外周血管阻力下降，對冠脈及腦血管有短暫的擴(kuò)張作用?，F(xiàn)在市場上已有如鹽酸西氯他寧片劑的降壓藥物，也有肉桂油的使用，雖然口服后能從胃腸道吸收，但吸收不完全，另外藥物的溶出速率慢，生物利用度差，再加上鹽酸西氯他寧作用緩慢，使得鹽酸西氯他寧和肉桂油的藥效無法得到充分利用。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷與不足，本發(fā)明的目的在于提供一種能將高效降壓的水溶性藥物鹽酸西氯他寧和脂溶性肉桂油結(jié)合起來，并且藥物分布均勻、穩(wěn)定性好、滲透性高、溶解度好、生物利用度高的鹽酸西氯他寧、肉桂油納米乳抗高血壓藥物。實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方案是一種鹽酸西氯他寧、肉桂油納米乳抗高血壓藥物，其特征在于該藥的粒徑介于17. I 56. 4nm之間，平均粒徑為33. 8nm，其原料及各原料質(zhì)量百分比為
鹽酸西氯他寧1% 18%
表面活性劑15% 40%
助表面活性劑O 20%
肉桂油1% 20%
其余成分為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。所述的表面活性劑為聚氧乙烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種或與spanSO的混合物，這些表面活性劑對人體低毒、安全、無刺激。所述的助表面活性劑為無水乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一種或幾種的混合物。本發(fā)明在藥物中加入刺激性小的助表面活性劑如乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇或聚乙二醇400，除了助溶作用外，助表面活性劑主要是為了調(diào)整表面活性劑的親水親油平衡值(HLB)，使得油水界面張力進(jìn)一步降低，增大界膜的油水性和剛性。助表面活性劑摻入到界面膜中，促進(jìn)曲率半徑很小膜的形成，擴(kuò)大納米乳的乳區(qū)面積。本發(fā)明的一種鹽酸西氯他寧、肉桂油納米乳通過口服給藥，極大的提高了肉桂油的溶解度，減少藥物在體內(nèi)的首過效應(yīng)，促進(jìn)肉桂油的的胃腸道吸收，并創(chuàng)新性的將水溶性藥物和脂溶性藥物有機(jī)的結(jié)合起來，提高了藥物的治療能力。肉桂油為脂溶性植物油，人體對藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)及吸收極其困難，納米乳基質(zhì)為肉桂油提供良好的溶解環(huán)境，口服時可經(jīng)淋巴吸收，克服首過效應(yīng)和分子通過胃腸道時的屏障。通過加入肉桂油，另一方面還提高了鹽酸西氯他寧的降壓能力，使降壓更穩(wěn)定、效果更好。本發(fā)明的鹽酸西氯他寧、肉桂油納米乳與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)
I.本發(fā)明的鹽酸西氯他寧、肉桂油抗高血壓納米乳的藥物粒徑在17. I 56. 4nm之間，平均粒徑為33. 8nm，是將肉桂油中加入表面活性劑和助表面活性劑，用溶解有鹽酸西氯他寧的蒸餾水滴定到均勻、透明的納米乳體系。形成的納米乳含鹽酸西氯他寧達(dá)8. 7%以上，肉桂油達(dá)9. 4%以上。2.本發(fā)明的鹽酸西氯他寧、肉桂油抗高血壓納米乳分布均勻，體系透明、穩(wěn)定性好，有較低的表面張力，具有良好的流動性，服用方便。3.本發(fā)明的鹽酸西氯他寧、肉桂油抗高血壓納米乳給藥后迅速被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬，使藥物迅速起效，并維持恒定的血藥濃度及藥理效應(yīng)，提高藥物的生物利用度，增強(qiáng)藥效、減少藥物的用量和使用次數(shù)。4.本發(fā)明的鹽酸西氯他寧、肉桂油抗高血壓納米乳制備方法藥效穩(wěn)定，耗能低。5.本發(fā)明制成納米乳后可制成口服液直接服用、也可經(jīng)膠囊包封或經(jīng)凍干粉技術(shù)
等處理。
具體實(shí)施例方式發(fā)明人給出具體制備方法實(shí)施例及使用藥效試驗(yàn)來進(jìn)一步說明本發(fā)明藥物的效
果O試驗(yàn)例I本發(fā)明鹽酸西氯他寧、肉桂油納米乳抗高血壓藥物粒徑大小分析
本發(fā)明經(jīng)透射電子顯微鏡檢測，液滴呈類球形，分散性好，無粘連。經(jīng)馬爾文粒度分析 儀檢測其直徑分布在17. I 56. 4nm之間，平均粒徑為33. 8nm。試驗(yàn)例2本發(fā)明鹽酸西氯他寧、肉桂油納米乳抗高血壓藥物穩(wěn)定性分析 通過以下離心試驗(yàn)、光穩(wěn)定性試驗(yàn)、溫度穩(wěn)定性試驗(yàn)等觀察本發(fā)明鹽酸西氯他寧、肉桂
油納米乳抗高血壓藥物的穩(wěn)定性，觀察本發(fā)明是否有分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。I.高速離心試驗(yàn)
取適量制備好的本發(fā)明鹽酸西氯他寧、肉桂油納米乳抗高血壓藥物于離心管中，以15OOOr/min的轉(zhuǎn)速離心10 min,離心試驗(yàn)后,本發(fā)明鹽酸西氯他寧、肉桂油納米乳抗高血壓藥物依然保持離心前的澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。2.光穩(wěn)定性試驗(yàn)
將適量制備好的鹽酸西氯他寧、肉桂油納米乳抗高血壓藥物裝入透明好的無色、透明小玻璃瓶中，密封，放置于正常光照條件下10d，分別于ld、2d、4d、6d、8d、10d取樣觀察。結(jié)果表明鹽酸西氯他寧、肉桂油納米乳抗高血壓藥物每份樣品均保持澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。3.溫度穩(wěn)定性試驗(yàn)
將適量制備好的鹽酸西氯他寧、肉桂油納米乳抗高血壓藥物裝入透明度好的無色玻璃瓶中，密封，放置于4°C、室溫(25°C )和40°C三中溫度條件下留樣考察各30d，每隔5d取樣、觀察。結(jié)果表明，鹽酸西氯他寧、肉桂油納米乳抗高血壓藥物在此三種溫度條件下均保持澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。4.長期穩(wěn)定性試驗(yàn)
將3批納米乳密封于棕色玻璃瓶內(nèi)，置于(25±2)°C、相對濕度(60±5)%條件下12個月，分別于0、3、6、9和12個月時取樣，考察納米乳的性狀及含量變化，并參考文獻(xiàn)統(tǒng)計分析方法，計算鹽酸西氯他寧、肉桂油納米乳抗高血壓藥物的有效期。試驗(yàn)結(jié)果表明在長期試驗(yàn)條件下，鹽酸西氯他寧、肉桂油納米乳抗高血壓藥物的外觀一直保持澄明、均一，未見分層、色變、絮凝和破乳等現(xiàn)象；體系中的鹽酸西氯他寧和肉桂油含量隨時間延長而逐漸降低，其含量一時間變化曲線提供的線性回歸方程，計算出鹽酸西氯他寧、肉桂油納米乳抗高血壓藥物的有效期為39. 15個月(以時間短者為標(biāo)準(zhǔn))。試驗(yàn)例3大鼠尾部測壓法測定鹽酸西氯他寧、肉桂油納米乳抗高血壓藥物的藥效(與肉桂油和市售鹽酸西氯他寧片對比)
SHR大鼠40只隨機(jī)分為4組，每組10只，分別設(shè)為鹽酸西氯他寧片，肉桂油組，鹽酸西氯他寧、肉桂油納米乳組和陽性空白組，前三組分別給予鹽酸西氯他寧片混懸液、肉桂油和鹽酸西氯他寧、肉桂油納米乳各15mg/kg*d，溶于飲水中給藥，I次/d，連續(xù)12周。WKY大鼠10只為正常對照組，SHR大鼠10只陽性對照組不給藥物，正常飲水。測量各組大鼠尾動脈血壓。鼠齡為6周時(即用藥前)測壓I次，鼠齡7周(用藥后I周)測壓I次，以后每隔一周測I次血壓，直到實(shí)驗(yàn)結(jié)束。結(jié)果見表I。表I各組大鼠SBP的比較(x±s , n=10) _
權(quán)利要求
1.一種水包型鹽酸西氯他寧、肉桂油納米乳抗高血壓藥物，其特征在于，其原料及其質(zhì)量百分比為 鹽酸西氯他寧1% 18% 表面活性劑15% 40% 助表面活性劑O 20%肉桂油1% 20% 其余成分為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100% ； 所述的表面活性劑為聚氧こ烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧こ烯醚40、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種或與span80的混合物； 所述的助表面活性劑為無水こ醇、1，2-丙ニ醇、聚こニ醇400或丙三醇中的任意ー種或幾種的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鹽酸西氯他寧、肉桂油納米乳抗高血壓藥物，其特征在，該藥物的粒徑介于17. I 56. 4nm之間。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種水包油型鹽酸西氯他寧、肉桂油納米乳抗高血壓藥物,其原料及各原料的質(zhì)量百分比為鹽酸西氯他寧1％～18％，表面活性劑15％～40％，助表面活性劑0～20％，肉桂油1％～20％，其余成分為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100％。本納米乳乳滴顆粒小、分布均勻、粘度小、流動性好。納米乳劑型將水溶性藥物鹽酸西氯他寧和脂溶性的肉桂油有機(jī)的結(jié)合起來，提高了肉桂油的溶解及滲透能力，增加了鹽酸西氯他寧的穩(wěn)定性和藥效。鹽酸西氯他寧和肉桂油制備成納米乳劑型后，結(jié)合了兩者的優(yōu)點(diǎn)，明顯增加了抗高血壓的效果，延長其藥物的半衰期，減少了給藥次數(shù)。
文檔編號A61K31/4355GK102697852SQ201210163588
公開日2012年10月3日 申請日期2012年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月24日
發(fā)明者向高青, 孫江宏, 歐陽五慶 申請人:西北農(nóng)林科技大學(xué)