專利名稱：非醇性脂肪性肝炎的預(yù)防和/或治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及非醇性脂肪性肝炎的預(yù)防和/或治療劑。
背景技術(shù)：
作為2型糖尿病等所謂的生活習(xí)慣病的概念，代謝綜合癥(內(nèi)臟脂肪綜合癥)受到關(guān)注。代謝綜合癥定義為除了內(nèi)臟脂肪型肥胖以外，還兼具高血糖、高血壓、脂肪異常中的任意2種以上的狀態(tài)，代謝綜合癥會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈硬化、增加心肌梗塞和腦梗塞的發(fā)病危險(xiǎn)性。非醇性脂肪性肝疾病(nonalcoholicfatty liver disease,以下記為 NAFLD)是并非由于飲酒或明確的原因(病毒或自身免疫等)引起的脂肪性肝病，近年被確認(rèn)為是代謝綜合癥在肝中的表現(xiàn)形式，除此之外，還報(bào)道了妨害脂肪代謝或線粒體代謝的各種病因。NAFLD進(jìn)一步被分類為僅由于肝細(xì)胞的脂肪沉積而引起的、相對來說預(yù)后良好的單純性脂 肪肝(simple steatosis)和有時(shí)會(huì)引起肝組織的纖維化、肝應(yīng)變、肝細(xì)胞癌的非醇性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,以下記載為NASH)(非專利文獻(xiàn)I)。作為NASH的產(chǎn)生機(jī)理,眾所周知的有Day等的“two hit theory”(非專利文獻(xiàn)2)。即，在脂肪肝的形成過程(1st hit)中，卡路里的攝取及消耗平衡的不均衡、基于胰島素抵抗性的代謝異常導(dǎo)致脂肪在肝細(xì)胞中積存參與了脂肪肝的形成。在脂肪肝發(fā)展成NASH的過程中，還會(huì)進(jìn)行2nd hit，基于能量代謝負(fù)荷的氧化壓力的增大及伴隨與此的自然免疫系統(tǒng)的刺激作用扮演了重要的作用。此外，作為使NASH病情惡化的因素，已知的有作為代表性的炎癥性細(xì)胞因子的TNF — α。根據(jù)肝組織中TNF-α表達(dá)的研究報(bào)告，與NASH以外的肥胖患者(包括單純性脂肪肝)相比，獲得了 NASH患者的TNF — α表達(dá)明顯上升的結(jié)果。此外，在NASH患者中，伴隨有脂肪纖維化的情況，與沒有伴隨脂肪纖維化的情況相比，TNF- α表達(dá)明顯上升。這樣，報(bào)道了在NASH患者中，主要浸潤在肝組織中的巨噬細(xì)胞和活性化T淋巴球分泌的TNF — α與壞死性的炎癥活性(necroinflammatory activity)及纖維化有很強(qiáng)的相關(guān)(非專利文獻(xiàn)3)。此外，報(bào)道了在NASH模型鼠的肝臟中，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞異常增加(非專利文獻(xiàn)4)。NASH的治療基本上是針對肥胖、糖尿病、脂肪異常癥、高血壓這些生活習(xí)慣病，以飲食、運(yùn)動(dòng)療法為主體對生活習(xí)慣進(jìn)行改善。然而，實(shí)際上很難改善生活習(xí)慣，以被認(rèn)為是NASH發(fā)展的重要因素的胰島素抵抗性、氧化壓力、脂肪代謝異常、高血壓等為標(biāo)的，開始進(jìn)行藥物治療。作為改善胰島素抵抗性的藥物，可以將作為與胰島素敏感性增強(qiáng)作用有關(guān)的核受體PPAR Y的配體的噻唑烷類衍生物(吡格列酮或羅格列酮等)、或胰島素抵抗性改善藥的雙胍類藥物(二甲雙胍等)用作治療藥物，在該治療藥物中作為抗氧化劑，可以單獨(dú)使用維生素E或?qū)⒕S生素E與維生素C聯(lián)用。此外，作為脂肪代謝異常的治療劑，期待將作為PPARa激動(dòng)劑的貝特類藥物(非諾貝特或苯扎貝特等)、抑制素類制劑、普羅布考等分別作為治療藥物。作為高血壓治療劑，期待將血管緊張素II型I受體拮抗劑(ARB)作為治療藥物。尤其是在貝特類藥劑和抑制素類藥劑中，從這些藥劑也具有抗炎作用方面來看，也期待這些藥劑作為治療藥物。然而，證據(jù)水平高的報(bào)告很少，推薦度高的治療方法也沒有確立。在世界上，代謝綜合癥的患病者持續(xù)增加，因此NASH的患者數(shù)量預(yù)計(jì)今后也會(huì)增加，期望確定治療方法(非專利文獻(xiàn)1、5)。另一方面，在專利文獻(xiàn)I中記載了由下述化學(xué)式(I)表示的化合物、[化學(xué)式I]
權(quán)利要求
1.一種非醇性脂肪性肝炎的預(yù)防和/或治療劑，其有效成分為2 — [4 一 [2 —(苯并咪唑一 2 —基硫基)乙基]哌嗪一 I 一基]一 N — [2, 4 一二(甲基硫基)一 6 —甲基一 3 —吡啶基]乙酰胺或其酸加成鹽或它們的溶劑合物。
2.如權(quán)利要求I所述的預(yù)防和/或治療劑，其中，2— [4 - [2 -(苯并咪唑一 2 —基硫基)乙基]哌嗪一 I 一基]一 N — [2, 4 一二(甲基硫基)—6 —甲基一 3 —批唳基]乙酰胺或其酸加成鹽或它們的溶劑合物是2 — [4 一 [2 — (苯并咪唑一 2 —基硫基)乙基]哌嗪一 I 一基]一 N — [2, 4 一二(甲基硫基)—6 —甲基一 3 —卩比唳基]乙酰胺單鹽酸鹽。
3.—種肝臟中的膽固醇降低劑，其以權(quán)利要求I或2中所述的化合物為有效成分。
4.一種肝臟中的甘油三酯降低劑，其以權(quán)利要求I或2中所述的化合物為有效成分。
5.—種肝臟中的TNF — α表達(dá)抑制劑，其以權(quán)利要求I或2中所述的化合物為有效成分。
6.一種肝臟中的巨噬細(xì)胞降低劑，其以權(quán)利要求I或2中所述的化合物為有效成分。
全文摘要
本發(fā)明提供一種能用于非醇性脂肪性肝炎的預(yù)防和/或治療的化合物。一種非醇性脂肪性肝炎的預(yù)防和/或治療劑，其有效成分為2－[4－[2－(苯并咪唑－2－基硫基)乙基]哌嗪－1－基]－N－[2,4－二(甲基硫基)－6－甲基－3－吡啶基]乙酰胺或其酸加成鹽或它們的溶劑合物。
文檔編號C07D401/12GK102892760SQ20118002481
公開日2013年1月23日 申請日期2011年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月19日
發(fā)明者柴田治樹, 吉中康展, 渋谷公幸 申請人:興和株式會(huì)社