專利名稱：Hec1活性調(diào)節(jié)劑及其方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域是與HECl活性調(diào)節(jié)相關(guān)的各種化合物、組合物和方法，尤其是其涉及抑制腫瘤細(xì)胞增殖。
背景技術(shù)：
雖然與有絲分裂調(diào)節(jié)相關(guān)的機(jī)理在概念上是試圖減緩腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的有吸引力的靶點(diǎn)，但是具有高特異活性和選擇性以及理想藥理學(xué)特征的藥物是難以得到的。例如，紡錘體可以是相對(duì)高活性的紡錘體抑制劑(如紫杉烷、長(zhǎng)春花生物堿等)的靶標(biāo)，但鑒于該抑制劑經(jīng)常是非特異性的，對(duì)于藥物干預(yù)許多紡錘體抑制劑是無法接受的。為了改進(jìn)治療的特異性，用于紡錘體和著絲點(diǎn)調(diào)節(jié)或有絲分裂檢查點(diǎn)控制的組分可以被挑選出來，其顯示功能上與癌癥相關(guān)。例如=Hecl是紡錘體檢查點(diǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵組分，它在癌癥中高表達(dá)，并有助于在細(xì)胞分裂期間確保正確的染色體分離。Hecl與各種其它著絲點(diǎn)組分相互作用，包括Nuf2，Spc24，Spc25和Zwint-1，以及有絲分裂激酶Nek2和極光激酶B。在眾多種類的癌癥和癌細(xì)胞株中，Hecl過度表達(dá)是普遍的，并且經(jīng)常可作為原發(fā)型乳腺癌和其他癌癥的預(yù)后指標(biāo)?；贖ecl在癌細(xì)胞生長(zhǎng)中的顯著重要性，RNAi被用于減少Hecl表達(dá)，并顯示至少在動(dòng)物模型方面具有很大的前景。然而，體內(nèi)給予對(duì)腫瘤具有高特異性的SiRNA經(jīng)常是有問題的。最近，已經(jīng)開 發(fā)了干預(yù)Nek2/Hecl相互作用的各種小分子抑制劑。由于Nek2是有絲分裂中Hecl的調(diào)控組分，廢除HeCl/Nek2功能期望導(dǎo)致染色體錯(cuò)分離(mis-segregation)和細(xì)胞死亡。已經(jīng)報(bào)道了數(shù)個(gè)有前景的化合物(見J Med. Chem.,2009，52 (6)，pp 1757 - 1767, Cancer Res. 2008 Oct 15; 68 (20) : 8393-9)，其具有顯著的細(xì)胞殺傷活性，并直接靶向HeCl/Nek2途徑。這和所有本文討論的其他外在材料以引用的方式全盤并入。在并入的參考文獻(xiàn)中的術(shù)語(yǔ)的定義或使用與本文提供的該術(shù)語(yǔ)的定義不一致或者相反時(shí)，適用本文提供的術(shù)語(yǔ)定義，而不適用參考文獻(xiàn)中的術(shù)語(yǔ)定義。然而，盡管在至少一些例子中，觀測(cè)到的活性是有希望的，但無論如何與溶解度、毒性和相對(duì)高的半數(shù)抑制濃度相關(guān)的問題仍然存在。因此，依然需要用于Hecl抑制的改進(jìn)的化合物、組合物和方法，尤其是當(dāng)其涉及這些化合物在癌癥治療中的用途時(shí)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明主題涉及用于Hecl抑制的各種化合物、組合物和方法。更特別地，預(yù)期的化合物將包括根據(jù)式I的那些。
權(quán)利要求
1.具有根據(jù)式I的結(jié)構(gòu)的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是烷氧基，SRa,ORa,或-S (O)2Ra，其中Ra是烷基或者任選取代的芳基，R2，R3和R4獨(dú)立地是氫或者C1-C6烷基，且其中R5是任選取代的雜芳基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是烷氧基，SRa,0艮或-S(O)2Ra，其中Ra是烷基或者任選取代的芳基，R2和R3是C1 - C6烷基，且其中R5是任選取代的吡啶基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1是ORa，其中Ra是任選取代的芳基，R2和R3是C1- C6烷基，且其中R5是任選取代的吡啶基。
5.權(quán)利要求1的化合物，具有根據(jù)式II的結(jié)構(gòu)
6.權(quán)利要求5的化合物，其中Y是0，S或S02。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中是。
8.權(quán)利要求5的化合物，其中Y是0，S或者SO2，其中 是 Yji ，且其中R1，R2和R3獨(dú)立地是H或烷基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中X1和X2獨(dú)立地是H，烷基和烷氧基，且其中n是0或I。
10.權(quán)利要求5的化合物，其中n是O。
11.權(quán)利要求1的化合物，具有根據(jù)式III的結(jié)構(gòu)
12.權(quán)利要求11的化合物，其中_是YjL 。
13.權(quán)利要求11的化合物，其中Y是0，S或SO2，其中
14.權(quán)利要求1的化合物，具有選自下述的結(jié)構(gòu)
15.藥物組合物，包括藥學(xué)上可接受的載體和根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)給予患者該組合物時(shí)，該化合物的濃度有效破壞患者中的Hecl/Nek2結(jié)合。
16.權(quán)利要求15的藥物組合物，進(jìn)一步包括干擾微管形成或降解的藥物。
17.權(quán)利要求15的藥物組合物，其中所述化合物是根據(jù)權(quán)利要求14的化合物。
18.破壞Nek2/Hecl相互作用的方法，包括用有效破壞Nek2/Hecl結(jié)合的量的根據(jù)權(quán)利要求I的化合物接觸Nek2/Hecl復(fù)合體。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述接觸Nek2/Hecl復(fù)合體的步驟在哺乳動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行，且其中所述化合物口服給藥，局部給藥或者腸胃外給藥。
20.權(quán)利要求18的方法，進(jìn)一步包括同時(shí)給予干擾微管形成或降解的藥劑的步驟。
全文摘要
提供調(diào)節(jié)HEC1/Nek2相互作用的化合物，組合物和方法。特別優(yōu)選地，化合物破壞Nek2/HEC1結(jié)合，并且因此用作腫瘤疾病的化療劑。
文檔編號(hào)C07D417/12GK103038231SQ201180024772
公開日2013年4月10日 申請(qǐng)日期2011年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月17日
發(fā)明者J·劉, J-J·黃 申請(qǐng)人:臺(tái)維克斯醫(yī)療公司