專利名稱：酮酯的氫化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于由4-鹵代乙酰乙酸酯生產(chǎn)(S)-或(R)-4-鹵代-3-羥基丁酸酯的方法。本發(fā)明還涉及L-肉毒堿的生產(chǎn)。
背景技術(shù)：
β -酮酯的對映選擇性氫化是通過有機合成來生產(chǎn)光學(xué)活性的3-羥基酯的重要工業(yè)方法。光學(xué)活性的3-羥基酯是生產(chǎn)藥物、維生素或天然產(chǎn)物的重要中間體。例如，通過4-氯-3-羥基丁酸乙酯的胺化來生產(chǎn)L-肉毒堿，所述4-氯-3-羥基丁酸乙酯能夠通過分別的酮酯的氫化而獲得。肉毒堿(維生素Bt ；3-羥基-4-三甲基銨基-丁酸鹽)是由賴氨酸和蛋氨酸的氨基 酸生物合成的季銨化合物。在活細(xì)胞中，需要其在產(chǎn)生代謝能量的脂質(zhì)分解過程中，將脂肪酸從細(xì)胞溶質(zhì)運輸至線粒體。其用來作為一種營養(yǎng)補充劑。肉毒堿存在兩種立體異構(gòu)體。其生物活性形式是L-肉毒堿，而其對映異構(gòu)體(D-肉毒堿)沒有生物活性。當(dāng)在工業(yè)方法中生產(chǎn)L-肉毒堿時，則希望以高純度來生產(chǎn)生物活性的L-形式。在本領(lǐng)域中已經(jīng)描述了各種各樣的方法，用于將酮酯轉(zhuǎn)化為羥基酯。在許多方法中，酮酯在光學(xué)活性的釕催化劑的存在下被氫化。在這些催化劑中，中心釕離子被結(jié)合在螯合配合物中。例如，WO 2005/049545公開了在釕螯合配合物的存在下，用于制備對映異構(gòu)純的-或(R)-4-鹵代-3-羥基丁酸酯的方法，所述螯合配合物包含一個含有兩個磷結(jié)合位點的二齒配體。所述手性配體被稱為“Fluoxphos”并且包含四個氟原子。EP O 295 109 Al中公開了用于從β _酮酸酯生產(chǎn)光學(xué)活性醇的另外的催化劑和方法。發(fā)明人建議使用釕催化劑與BINAP及其衍生物。在實施例1-17中，各種各樣的底物在這類催化劑的存在下被氫化。然而，只有一些特定的反應(yīng)能夠得到光學(xué)活性醇的令人滿意的總收率和光學(xué)收率。EP O 366 390 Α2中公開了用于將β -酮酯轉(zhuǎn)化為3_羥基酯的其他基于釕的手性催化劑。在實施例中，研究了 3-羥基丁酸甲酯與大量催化劑的氫化。然而，所需產(chǎn)物的總收率和光學(xué)收率僅僅對于數(shù)量有限的催化劑而言是足夠的。對于大多數(shù)催化劑而言，產(chǎn)率低于90%,這對于大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)是無法令人滿意的。Pavlov 等人(Russ. Chem. Bull.，2000, 49，p728_731)研究了在 BINAP 釕配合物的存在下β-酮酯的對映選擇性氫化的效率。他們發(fā)現(xiàn)，工藝條件，如溶劑、壓力和溫度，以及底物和催化劑的特定組合，對總收率和對映異構(gòu)體收率具有影響。根據(jù)Pavlov等人進行的反應(yīng)需要相對高用量的催化劑和溶劑以及高的壓力，而收率往往是不夠的。因此，在本領(lǐng)域中已知的工藝通常無法提供足夠的收率。然而，對于有效的工業(yè)生產(chǎn)而言，實現(xiàn)高總收率以及高光學(xué)收率是重要的。W003/097569 Al(橋連第2頁和第3頁的段落)中討論了該問題。發(fā)明人總結(jié)現(xiàn)有技術(shù)沒有提供在商業(yè)規(guī)模上實用的方法。而且，現(xiàn)有技術(shù)將需要低的底物與催化劑的比例以實現(xiàn)良好的對映選擇性。由于手性配體如BINAP或其他的雙芳基二膦基配體的催化劑價格昂貴，需要低的底物與催化劑的比例的方法通常是不經(jīng)濟的。因此，作者建議一種特定的連續(xù)的工序，其應(yīng)該克服現(xiàn)有技術(shù)方法中的問題。當(dāng)通過連續(xù)的工序?qū)?-氯乙酰乙酸乙酯轉(zhuǎn)化為4-氯-3-羥基丁酸乙酯時，獲得相對高的收率和光學(xué)收率，而使用相對低濃度的催化劑(實施例3，圖)。然而，這些優(yōu)點只能通過進行比較復(fù)雜的連續(xù)工序中的反應(yīng)來實現(xiàn)。氫化反應(yīng)器需要高的壓力(介于90和IOObar之間)和精確的方法控制以維持連續(xù)的工序條件，專用設(shè)備如高壓泵和用于供給、移除和分離組分的裝置是必需的。而且，溶液中的這類金屬催化劑對于由痕量的氧引起的“中毒”是非常敏感的。因此，在儲存、設(shè)備泄漏的過程中或者當(dāng)組件沒有充分脫氣時，催化劑能夠變得失活。其結(jié)果是，收率和選擇性降低。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明解決的問題 本發(fā)明解決的問題是提供一種通過氫化由4-鹵代乙酰乙酸酯生產(chǎn)(S)-或(R)-4-鹵代-3-羥基丁酸酯的方法，其克服了上述問題。所述方法可應(yīng)用于生產(chǎn)高純度的(S)-或(R)-4_鹵代-3-羥基丁酸酯。對映異構(gòu)純度和總收率高。所述方法以簡單的方式進行。方法步驟的數(shù)目比較少并且該方法不需要復(fù)雜的儀器。總之，所述方法是節(jié)省財力和人力的。具體而言，所述方法是如此有效以至于它可以在一個批處理中進行。該方法可以與壓力下反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備一起應(yīng)用，無需嚴(yán)格的工序控制并且無需復(fù)雜的設(shè)備。沒有必要在一個連續(xù)的工序中進行該反應(yīng)，例如，如WO 03/097569中所公開的。另外，所述方法只需要少量的必需化合物，如溶劑和催化劑。使用盡可能少的溶劑和催化劑，而β_酮酯的底物濃度和底物/催化劑的比例高。避免使用另外的化合物，尤其是酸或堿。并且，所述方法是節(jié)能的并且可應(yīng)用于相對溫和的條件。具體而言，避免在長期的反應(yīng)時間內(nèi)使用高的壓力和溫度。具體而言，本發(fā)明的方法可應(yīng)用于生產(chǎn)L-肉毒堿的前體，尤其是(S)-4_氯-3-羥基丁酸乙酯。本發(fā)明還提供一種用于生產(chǎn)L-肉毒堿的簡單而有效的方法。

發(fā)明內(nèi)容
令人驚訝的是，本發(fā)明的問題通過根據(jù)權(quán)利要求所述的方法解決。說明書全文公開了進一步的本發(fā)明的實施方案。本發(fā)明的主題是一種用于生產(chǎn)(S)-或(R)-4-鹵-3-羥基丁酸酯的方法，其包含4-鹵代乙酰乙酸酯和氫在溶劑和式[RuXYZ]X的催化劑的存在下反應(yīng)，所述溶劑是溶劑混合物，其包含第一溶劑和第二溶劑，其中所述第一溶劑是脂肪醇，所述第二溶劑是非質(zhì)子的且包含至少一個氧原子；并且所述式[RuXYZ] X的催化劑中，X是鹵素，優(yōu)選Cl或Br，或者OAc、乙酰乙酸酯、丙烯基或C104，
Y是含有兩個膦基團的二齒有機配體，和Z是芳香烴，優(yōu)選傘花烴、苯、二甲苯或甲苯，或者多烯，優(yōu)選二烯，或者烯烴。所述催化劑是釕催化劑。進一步地，它是一種非對稱的催化劑。所述兩個殘基X可以是彼此相同的或不同的。優(yōu)選兩個殘基X均為Cl。在原則上，Z可以是任何配位的配體，其包含至少一個雙鍵。優(yōu)選地，Z包含4至30個,更優(yōu)選為5至15個碳原子。優(yōu)選地，Z是芳香烴。優(yōu)選地，所述芳香烴是取代的或未取代的苯。優(yōu)選地，所述苯由一個或多個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、烷氧羰基或鹵素原子的基團取代。在優(yōu)選的實施方案中，Ar是苯、傘花烴(P-傘花烴，4-異丙基甲苯)、甲苯、二甲苯、三甲苯、六甲苯、乙 苯、叔丁苯、枯烯(異丙苯)、苯甲酸甲酯，甲基苯甲酸甲酯、氯代苯甲酸甲酯、茴香醚、甲基茴香醚、氯苯、二氯苯、三氯苯、溴苯或氟苯。非常優(yōu)選的是，Ar是傘花烴、甲苯、二甲苯或苯。Z還可以是多烯或烯烴，優(yōu)選環(huán)狀多烯或芳烴。例如，所述多烯可以是丁二烯或環(huán)辛二烯。所述烯烴可以是環(huán)辛烯。配體Y是有機磷配體。配體分子的兩個膦基團與所述中心釕原子配位。每個膦基團包含一個具有三個有機取代基的磷原子。所述取代基之一代表與第二膦基團的連接(橋連)元素。這種橋連取代基優(yōu)選包含一個結(jié)構(gòu)元素，其中兩個芳環(huán)(優(yōu)選相同的環(huán))通過單鍵彼此直接連接，從而形成聯(lián)芳基。優(yōu)選地，所述聯(lián)芳基是聯(lián)苯基、聯(lián)吡啶或聯(lián)噻吩基團。優(yōu)選地，每個磷的其他兩個取代基是芳基、芳基取代芳基和/或烷基取代基。優(yōu)選地，配體Y是C2對稱的。優(yōu)選地，所述配體Y不包含直接連接至磷原子的氮原子。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，Y具有X2P-Z-PX2的通式，其中Z包含至少一種芳香烴，殘基X彼此獨立地選擇，并且至少一個殘基X是芳基或芳基取代芳基。優(yōu)選地，X是芳基或芳基取代芳基，優(yōu)選苯基或取代苯基，優(yōu)選由烷基取代的苯基，更優(yōu)選對甲苯基或二甲苯基。優(yōu)選地，所有的四個X是芳基或芳基取代芳基。優(yōu)選地，所有的X都是相同的。Z優(yōu)選包含一個如上所述的聯(lián)芳基。優(yōu)選地，每個X具有介于I至15個之間的碳原子，或者介于5至10個之間的碳原子。在一個更優(yōu)選的實施方案中，Y具有通式(I)
取
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)(S)-或(R)-4-鹵代-3-羥基丁酸酯的方法，其包含將4-鹵代乙酰乙酸酯與氫在溶劑和式[RuXYZ]X的催化劑的存在下反應(yīng)， 所述溶劑是溶劑混合物，其包含第一溶劑和第二溶劑，其中所述第一溶劑是脂肪醇，所述第二溶劑是非質(zhì)子的且包含至少一個氧原子；并且 所述式[RuXYZ]X的催化劑中， X是鹵素，優(yōu)選Cl或Br，或者OAc、乙酰乙酸酯、丙烯基或ClO4, Y是含有兩個膦基團的二齒有機配體，和 Z是芳香烴，優(yōu)選傘花烴、苯、二甲苯或甲苯，或者多烯，優(yōu)選二烯，或者烯烴。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中Y具有X2P-Z-PX2的通式，其中 Z包含至少一種芳香烴， 殘基X彼此獨立地選擇，并且 至少一個殘基X是芳基或芳基取代芳基。
3.根據(jù)上述權(quán)利要求中至少一項所述的方法，其中Y具有通式(I)
4.根據(jù)上述權(quán)利要求中至少一項所述的方法，其中Y選自BINAP、SEGPHOS、TunePhos、P-Phos, BITIOP, BIPHEP,及其衍生物。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求中至少一項所述的方法，其中所述催化劑選自[RuCl(P-傘花烴)((S) -BINAP) ] Cl、[ (R) 二甲苯-P-Phos-Ru (苯)Cl] Cl、[ (R) P-Phos-Ru (苯)Cl] Cl、[ (S) 二甲苯-P-Phos-Ru (苯)Cl]Cl、[RuCl (P-傘花烴)((S)-SEGPH0S) ]Cl、(S)-(-)BINAP Cl (傘花烴)RuCl、(R)-四-Me-BITIOP [RuCl2 (P-傘花烴)]2、[ (S)-C3_TunePhosRu (p-傘花烴)Cl] Cl 和[(R) -MeO-BIPHEP-Ru (c_ 傘花烴)Cl] Cl。
6.一種根據(jù)上述權(quán)利要求中至少一項所述的生產(chǎn)(S)-或(R)-4-鹵代-3-羥基丁酸酯的方法，其包含將4-鹵代乙酰乙酸酯與氫在溶劑的存在下，在式[RuXArY]X的催化劑的存在下反應(yīng)，其中X是鹵素，優(yōu)選Cl，或者OAc、烯丙基或ClO4, Y是BINAP，或者具有至少一個由烷基取代的芳香環(huán)的BINAP衍生物， Ar是芳香烴，優(yōu)選傘花烴、苯、二甲苯或甲苯。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求中至少一項所述的方法，其中所述4-鹵代乙酰乙酸酯是甲基、乙基、1_丙基、2-丙基、I-丁基、2_ 丁基或叔丁基酷。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求中至少一項所述的方法，其中所述第二溶劑是醚，優(yōu)選四氫呋喃；或酮，優(yōu)選丙酮；或酯，優(yōu)選乙酸乙酯。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求中至少一項所述的方法，其中所述第一溶劑是甲醇、乙醇、I-丙醇、2-丙醇、I- 丁醇、2- 丁醇或叔丁醇，并且所述第二溶劑是四氫呋喃。
10.根據(jù)上述權(quán)利要求中至少一項所述的方法，其中所述第一溶劑與第二溶劑的比例介于5:1至1:5 (w/w)之間。
11.根據(jù)上述權(quán)利要求中至少一項所述的方法，其中所述4-鹵代乙酰乙酸酯在溶劑混合物中的濃度為至少25% (v/v)0
12.根據(jù)上述權(quán)利要求中至少一項所述的方法，其中4-鹵代乙酰乙酸酯/催化劑的摩爾比為35,000以上。
13.根據(jù)上述權(quán)利要求中至少一項所述的方法，其中所述方法是批處理法。
14.根據(jù)上述權(quán)利要求中至少一項所述的方法，其中所述反應(yīng)混合物不包含另外的酸或堿。
15.根據(jù)上述權(quán)利要求中至少一項所述的方法，其中通過蒸餾將所述溶劑從反應(yīng)混合物中分離并且在所述方法中重復(fù)使用。
16.根據(jù)上述權(quán)利要求中至少一項所述的方法，其中所述4-鹵代乙酰乙酸酯是4-氯乙酰乙酸乙酯并且所述產(chǎn)物是(S) -4-氯-3-羥基丁酸乙酯。
17.根據(jù)上述權(quán)利要求中至少一項所述的方法，其中所述催化劑是[RuCl(P-傘花烴)((S) -BINAP)]Cl。
18.根據(jù)上述權(quán)利要求中至少一項所述的方法，其中所述反應(yīng)在氫的存在下，壓力介于5bar和200bar之間，優(yōu)選介于5bar和40bar之間和/或溫度介于70°C和13CTC之間進行。
19.根據(jù)權(quán)利要求15至18中至少一項所述的方法，其中在通過第一蒸餾將所述溶劑從所述反應(yīng)混合物中分離之后，通過第二蒸餾分離所述4-鹵代-3-羥基丁酸酯。
20.根據(jù)上述權(quán)利要求中至少一項所述的方法，其中以至少9 8 %的收率和/或至少92%ee的對映異構(gòu)純度獲得所述4_鹵代乙酰乙酸酯。
21.一種生產(chǎn)L-肉毒堿的方法，其包含在根據(jù)上述權(quán)利要求中至少一項所述的方法中將(S)-4-氯乙酰乙酸乙酯轉(zhuǎn)化為(S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯，和隨后的(S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯向L-肉毒堿的轉(zhuǎn)化。
22.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項所述的方法在用于生產(chǎn)L-肉毒堿的方法中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)(S)-或(R)-4-鹵代-3-羥基丁酸酯的方法，其包含將4-鹵代乙酰乙酸酯與氫在溶劑和式[RuXYZ]X的催化劑的存在下反應(yīng)，所述溶劑是溶劑混合物，其包含第一溶劑和第二溶劑，其中所述第一溶劑是脂肪醇，優(yōu)選甲醇、乙醇或丙醇，所述第二溶劑是非質(zhì)子的而且包含至少一個氧原子；所述式[RuXYZ]X的催化劑中，X是鹵素，優(yōu)選Cl或Br，或者OAc、乙酰乙酸酯、丙烯基或ClO4，Y是含有兩個膦基團的二齒有機配體，Z是芳香烴，優(yōu)選傘花烴、苯、二甲苯或甲苯，或者多烯，優(yōu)選二烯，或者烯烴。
文檔編號C07C229/22GK102844293SQ201180019495
公開日2012年12月26日 申請日期2011年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月11日
發(fā)明者M·比克爾, M·A·卡洛坎達(dá)維拉, G·黑克曼, L·澤法普亞, H·G·內(nèi)登, C·馬蘭, J·皮埃龍, D·維吉尼, T·瓦爾德, A·扎諾蒂-杰羅薩 申請人:隆薩有限公司