專(zhuān)利名稱(chēng)：一種由硝基甲烷合成氯霉素的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，具體涉及一種由硝基甲烷合成氯霉素的方法·
背景技術(shù)：
氯毒素是廣譜抗菌素，主要用于傷寒桿菌，痢疾桿菌、腦膜炎球菌、肺炎球菌的感染，亦可用于立克次體感染。盡管其具有諸多副作用如抑制骨髓造血機(jī)能，引起粗細(xì)胞及血小板減少癥或再生障礙性貧血，但仍是治療傷寒的首選藥物。氯霉素為白色或微帶黃綠色的針狀、長(zhǎng)片狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。味苦。熔點(diǎn) 149 153°C。易溶于甲醇、乙醇和丙酮等有機(jī)溶劑，微溶于水。比旋度[α]/5 = +18. 5 +21.5° (無(wú)水乙醇)。關(guān)于氯霉素的合成路線(xiàn)報(bào)道有很多，但目前國(guó)內(nèi)投入生產(chǎn)的主要合成工藝是以乙苯為起始原料，經(jīng)氧化、硝化、溴化、氨化、乙?；?，羥醛縮合、異丙醇鋁還原，手性拆分、然后二氯乙?；榷嗖椒磻?yīng)制得氯霉素。工藝路線(xiàn)如下
權(quán)利要求
1. 一種如結(jié)構(gòu)式I所述的氯霉素的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于(lR，2I )-2-硝基-1-(4-氯苯基)-1，3_丙二醇經(jīng)催化氫化還原得到(1R，2R) -2-氨基-1- (4-氯苯基)-1，3-丙二醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于以00-2-硝基-1-(4-氯苯基)乙醇與甲醛為原料，合成得到(1R，2R) -2-硝基-1- (4-氯苯基)-1，3-丙二醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于以對(duì)氯苯甲醛與硝基甲烷為原料，在手性催化劑存在下合成得到(R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)乙醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于硝基取代反應(yīng)以三(二亞芐基丙酮)二鈀 [Pd2(dba)3]或氯化鈀為催化劑，在磷配體參與下進(jìn)行，磷配體包括2-( 二叔丁基膦)-2’， 4，，6，-三異丙基聯(lián)苯&-8欣卩1!08)，2-二叔丁基磷-3，4，5，6-四甲基-2’，4’，6’ -三異丙基聯(lián)苯，2-二叔丁基磷-3，5-二甲氧基-2，，4，，6，-三異丙基聯(lián)苯(t-BuBrettPhos)中的至少一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于催化氫化以鈀碳為催化劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于手性催化劑由路易斯酸催化劑與手性催化劑配體在二氧六環(huán)等有機(jī)溶劑中制備；
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于有機(jī)溶劑選自二氧六環(huán)、二甲基亞砜、N， N-二甲基甲酰胺；路易斯酸催化劑選自，氯化銅，醋酸銠，三氟甲磺酸亞銅(CuOTf)，三氟甲磺酸銅 (Cu (OTf) 2)，或四乙腈合六氟磷酸亞銅(Cu (MeCN) 4PF6)；手性催化劑配體是2，6-雙[(S)-4-異丙基-1-苯基-4，5-二氫-1H-2-咪唑基]吡啶， 1-[2- (4S) -4-R-4，5- 二氫化_2_噁唑啉-乙基]哌啶。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種廣譜抗菌素氯霉素的制備方法，該方法是以對(duì)氯苯甲醛與硝基甲烷作為原料，在手性催化劑存在下合成得(R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)乙醇，然后與甲醛反應(yīng)生成(1R，2R)-2-硝基-1-(4-氯苯基)-1，3-丙二醇，催化氫化得到(1R，2R)-2-氨基-1-(4-氯苯基)-1，3-丙二醇，該中間體經(jīng)硝基取代、二氯乙酰化得到氯霉素；利用本發(fā)明提供的方法可避免目前工業(yè)上常用的手性拆分及異丙醇鋁還原，減少了三廢，原料及試劑價(jià)廉易得，合成步驟少，收率高，更適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C233/18GK102399164SQ20111043206
公開(kāi)日2012年4月4日 申請(qǐng)日期2011年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月21日
發(fā)明者馮珂, 朱毅, 楊尚金, 潘季紅, 皮金紅, 謝國(guó)范, 郭亞兵 申請(qǐng)人:武漢武藥科技有限公司