專利名稱：一種氯霉素的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種化合物的合成方法，具體涉及一種廣譜抗菌素氯霉素的合成方法。
背景技術：
氯毒素是廣譜抗菌素，主要用于傷寒桿菌，痢疾桿菌、腦膜炎球菌、肺炎球菌的感染，亦可用于立克次體感染。盡管其具有諸多副作用如抑制骨髓造血機能，引起粗細胞及血小板減少癥或再生障礙性貧血，但仍是治療傷寒的首選藥物。氯霉素為白色或微帶黃綠色的針狀、長片狀結晶或結晶性粉末。味苦。熔點 149 153°C。易溶于甲醇、乙醇和丙酮等有機溶劑，微溶于水。比旋度[α]/5 = +18. 5 +21.5° (無水乙醇)。關于氯霉素的合成路線報道有很多，但目前國內投入生產的主要合成工藝是以乙苯為起始原料，經氧化、硝化、溴化、氨化、乙?；?，羥醛縮合、異丙醇鋁還原，手性拆分、然后二氯乙?；榷嗖椒磻频寐让顾?。工藝路線如下
OH 從上面可以看出，目前氯霉素的合成路線長，由于拆分的理論最高收率只有50%， 以乙苯計算，國內生產實際上收率約30%，使得生產成本和三廢增加，異丙醇鋁還原過程也產生大量難于處理的三廢，因此尋找更經濟的合成方法始終是一個挑戰(zhàn)。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的就是為氯霉素的合成提供一種原料易得，避免拆分，成本低，收率高的制備方法。本發(fā)明所述的合成方法如下以苯甲醛為起始原料，與硝基甲烷進行不對稱Henry反應，得到(R) _2_硝基-1-苯基乙醇，然后與甲醛反應得(lR，2R)-2-硝基-1-苯基-1，3-丙二醇(II)，催化氫化將硝基還有為氨基得(lR，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇(III)，雖然(1R，2R)_2_氨基-1-苯基-1，3-丙二醇轉化為氯霉素已有文獻(Boruwa, J. ；Borah, J. C. ；Gogoi, S.； Barua, N. C. Tetrahedron Lett. 2005,46,1743)報道，但需通過?；瘜⒒衔镏械牧u基和氨基保護起來，硝化后再脫去乙?；覀兺ㄟ^實驗發(fā)現(xiàn)，將(1R，2R) -2-氨基-1-苯基-1， 3-丙二醇二氯乙?；?，得到(lR，2R)-2-二氯乙酰氨基-1-苯基-1，3-丙二醇(IV)，然后硝化得氯霉素(I)，這樣，我們就將氯霉素的合成路線控制在五步反應。粗品經重結晶即可高收率地得到產品，HPLC純度> 98. 0%。工藝路線如下
權利要求
1. 一種如結構式I所述的氯霉素的合成方法，其特征在于該方法包括如下步驟
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于硝化反應溫度-40 10°C，在濃硫酸與硝酸的混合液中進行。
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于催化氫化以鈀碳、雷內鎳為催化劑。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于手性催化劑由路易斯酸催化劑與手性催化劑配體在有機溶劑中制備，有機溶劑選自二氧六環(huán)、二甲基亞砜、N，N- 二甲基甲酰胺。
5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于有機溶劑選自二氧六環(huán)、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺。
6.根據(jù)權利要求3或4所述的方法，其特征在于路易斯酸催化劑選自醋酸銠，三氟甲磺酸亞銅(CuOTf)，三氟甲磺酸銅(Cu (OTf) 2)，或四乙腈合六氟磷酸亞銅(Cu (MeCN) 4PF6)。
7.根據(jù)權利要求3所述的方法，其特征在于手性催化劑配體選自2，6-雙[(S)-4-異丙基-1-苯基-4，5- 二氫-1H-2-咪唑基]吡啶，1- [2- (4S) -4-R-4，5- 二氫化-2-噁唑啉-乙基]哌啶。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種廣譜抗菌素氯霉素的合成方法，該方法是以苯甲醛與硝基甲烷作為原料，在手性催化劑存在下合成得(R)-2-硝基-1-苯基乙醇，然后與甲醛反應得(1R，2R)-2-硝基-1-苯基-1，3-丙二醇，再經氫化還原得到(1R，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇，(1R，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇二氯乙?；趸寐让顾?；利用本發(fā)明提供的方法可避免目前工業(yè)上常用的手性拆分及異丙醇鋁還原，減少了三廢，原料及試劑價廉易得，合成步驟少，收率高，更適宜工業(yè)化生產。
文檔編號C07C233/18GK102399160SQ20111043202
公開日2012年4月4日 申請日期2011年12月21日 優(yōu)先權日2011年12月21日
發(fā)明者馮珂, 朱毅, 楊尚金, 楊波, 謝國范, 趙濤濤, 郭婷婷 申請人:武漢武藥科技有限公司