專利名稱：一種藥用亞葉酸鈣的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及原料藥制備領(lǐng)域，尤其涉及一種藥用亞葉酸鈣的制備方法。
背景技術(shù)：
亞葉酸鈣為白色或淺黃色結(jié)晶或無定型粉末，用于解除氨基蝶呤及甲氨蝶呤過量而引起的毒性反應(yīng)，還用于治療巨型紅細(xì)胞性貧血，同時還能刺激白細(xì)胞成熟，用于各種原因引起的白細(xì)胞性貧血。傳統(tǒng)的亞葉酸鈣制備方法是將葉酸于弱堿性條件下，以硝酸鉛作催化劑，并于鹽酸酸化前、還原產(chǎn)物經(jīng)甲?；磻?yīng)并成環(huán)于酸化前以及酸化物成鹽前均使用二巰基乙醇作保護(hù)劑。由于催化劑硝酸鉛、二巰基乙醇均具有毒性，而上述兩者若殘存其中將給亞葉酸鈣原料藥質(zhì)量安全帶來隱患。同時傳統(tǒng)的亞葉酸鈣制備中環(huán)合物酸化的溫度和PH值較高，不利于?；a(chǎn)品甲酰四氫葉酸鹽酸鹽的穩(wěn)定，從而導(dǎo)致亞葉酸鈣的收率不高。英國專利GB150372公開了一種亞葉酸鈣的制備方法混合次甲基四氫葉酸(脫水甲酰四氫葉酸)、氨基和水相溶劑，在PH5 7下加熱混合物，然后添加到與次甲基四氫葉酸等摩爾的水溶性鈣鹽中，最后分離亞葉酸鈣，該方法制備的產(chǎn)品的收率和純度均有待提高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種藥用亞葉酸鈣的制備方法，該方法制備的藥用亞葉酸鈣安全可靠、產(chǎn)品的收率和純度較高、成本低。本發(fā)明的上述技術(shù)目的是通過以下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的一種藥用亞葉酸鈣的制備方法，包括步驟
(1)葉酸還原生成四氫葉酸在計量罐內(nèi)放入水8 12mcg，計量后放入氫化釜內(nèi)，攪拌，加入葉酸Wig，攪勻，加入催化劑有機(jī)酸鋅0. 005W 0. 02Wkg、硼氫化鉀0. 8W 1. 2ffkg, 加完硼氫化鉀后溫度控制在40 60°C，攪拌反應(yīng)1 5小時，加入有機(jī)胺羧酸鹽0. 25W 0. 35Wig，用鹽酸調(diào)節(jié)料液pH3 5，離心分離得四氫葉酸；
(2)將所述四氫葉酸酰化成甲酰四氫葉酸鹽酸鹽將所得四氫葉酸投入?；獌?nèi)，然后加入甲酸6W 8Wkg、三氟乙酸1. IW 2W kg，攪拌，于溫度55 75°C反應(yīng)1. 5 2. 5小時，蒸餾回收甲酸，離心分離得甲酰四氫葉酸鹽酸鹽；
(3)將所述甲酰四氫葉酸鹽酸鹽制備亞葉酸鈣將所得甲酰四氫葉酸鹽酸鹽投入水解釜，然后加入14W 19Wkg水，于溫度65 80°C、pH7. 2 8. 5水解1. 5 2. 5小時；加入活性炭適量脫色10 20分鐘；抽濾，往所得濾液中加入有機(jī)胺羧酸鹽0. 43W 0. 55ffkg,用鹽酸調(diào)節(jié)料液PH值至1 4，冷卻料液至-10 5°C，離心分離，得濾餅，濾餅用2W 4Wkg 的水溶解后加入0. 5W 1. 2ffkg的無水氯化鈣，加入有機(jī)胺羧酸鹽0. 16W 0. 24ffkg結(jié)晶， 抽濾得濾餅，得亞葉酸鈣。本發(fā)明完全避免了傳統(tǒng)工藝中藥品毒性物質(zhì)殘留的風(fēng)險，采用無毒的有機(jī)酸鋅做催化劑和無毒的有機(jī)胺羧酸鹽作還原產(chǎn)物及醛基的保護(hù)基，不僅能使產(chǎn)物更安全，而且能提高產(chǎn)物的收率和純度；本發(fā)明采用使中間體甲酰四氫葉酸鹽酸保持穩(wěn)定的低溫和酸化條件進(jìn)行，可以提高產(chǎn)物的收率、降低其中的雜質(zhì)，亞葉酸鈣成品的收率由傳統(tǒng)的15 20%提高到30 38% (以原始反應(yīng)物葉酸計)。
本發(fā)明亞葉酸鈣的合成反應(yīng)式為
權(quán)利要求
1.一種藥用亞葉酸鈣的制備方法，其特征在于包括步驟(1)葉酸還原生成四氫葉酸在計量罐內(nèi)放入水8 12mcg，計量后放入氫化釜內(nèi)，攪拌，加入葉酸Wig，攪勻，加入催化劑有機(jī)酸鋅0. 005W 0. 02Wig、硼氫化鉀0. 8W 1. 2ffkg, 加完硼氫化鉀后溫度控制在40 60°C，攪拌反應(yīng)1 5小時，加入有機(jī)胺羧酸鹽0. 25W 0. 35Wig，用鹽酸調(diào)節(jié)料液至pH3 5，離心分離得四氫葉酸；(2)將所述四氫葉酸?；杉柞Ｋ臍淙~酸鹽酸鹽將所得四氫葉酸投入酰化釜內(nèi)，然后加入甲酸6W 8Wig、三氟乙酸1. Iff 2W kg，攪拌，于溫度55 75°C反應(yīng)1. 5 2. 5小時，蒸餾回收甲酸，離心分離得甲酰四氫葉酸鹽酸鹽；(3)將所述甲酰四氫葉酸鹽酸鹽制備亞葉酸鈣將所得甲酰四氫葉酸鹽酸鹽投入水解釜，然后加入14W 19Wkg水，于溫度65 80°C、pH7. 2 8. 5水解1. 5 2. 5小時；加入活性炭脫色10 20分鐘；抽濾，往所得濾液中加入有機(jī)胺羧酸鹽0. 43W 0. 55Wkg，用鹽酸調(diào)節(jié)料液PH值至1 4，冷卻料液至-10 5°C，離心分離，得濾餅，濾餅用2W 4Wkg的水溶解后加入0. 5W 1. 2ffkg的無水氯化鈣，加入有機(jī)胺羧酸鹽0. 16W 0. 24ffkg結(jié)晶， 抽濾得濾餅，得亞葉酸鈣。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥用亞葉酸鈣的制備方法，其特征在于所述步驟(1)具體為在計量罐內(nèi)放入水l(Mkg，計量后放入氫化釜內(nèi)，攪拌，加入葉酸Wcg，攪勻，加入催化劑有機(jī)酸鋅0. OlWkg、硼氫化鉀Wkg，加完硼氫化鉀后溫度控制在45 50°C，攪拌反應(yīng)2 3小時，加入有機(jī)胺羧酸鹽0. 3Wig，用鹽酸調(diào)節(jié)料液至pH4. 2 4. 5，離心分離得四氫葉酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥用亞葉酸鈣的制備方法，其特征在于所述步驟(2)具體為將所得四氫葉酸投入酰化釜內(nèi)，然后加入甲酸Ikg、三氟乙酸1.5mcg，攪拌，于溫度 60 70°C反應(yīng)2小時，蒸餾回收甲酸，離心分離得甲酰四氫葉酸鹽酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥用亞葉酸鈣的制備方法，其特征在于所述步驟(3) 具體為將所得甲酰四氫葉酸鹽酸鹽投入水解釜，然后加入iem^g水，于溫度70 75°C、 pH7. 5 8. 0水解2小時；加入活性炭脫色15分鐘；抽濾，往所得濾液中加入有機(jī)胺羧酸鹽 0. 5Wig，用鹽酸調(diào)節(jié)料液pH值至2 3，冷卻料液至-2 2°C，離心分離，得濾餅，濾餅用 3ffkg的水溶解后加入0. Sffkg的無水氯化鈣，加入有機(jī)胺羧酸鹽0. 2ffkg結(jié)晶，抽濾得濾餅， 得亞葉酸鈣。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4任一項所述的一種藥用亞葉酸鈣的制備方法，其特征在于所述有機(jī)酸鋅為枸櫞酸鋅。
6.根據(jù)權(quán)利要求1 4任一項所述的一種藥用亞葉酸鈣的制備方法，其特征在于所述有機(jī)胺羧酸鹽為乙二胺四乙酸二鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及原料藥制備領(lǐng)域，尤其涉及一種藥用亞葉酸鈣的制備方法。該方法包括先將葉酸還原生成四氫葉酸，然后將四氫葉酸?；杉柞Ｋ臍淙~酸鹽酸鹽，再將甲酰四氫葉酸鹽酸鹽成鹽生成亞葉酸鈣。本發(fā)明完全避免了傳統(tǒng)工藝中藥品毒性物質(zhì)殘留的風(fēng)險，采用無毒的有機(jī)酸鋅做催化劑和無毒的有機(jī)胺羧酸鹽作還原產(chǎn)物及醛基的保護(hù)基，不僅能使產(chǎn)物更安全，而且能提高產(chǎn)物的收率和純度；本發(fā)明采用使中間體甲酰四氫葉酸鹽酸保持穩(wěn)定的低溫和酸化條件進(jìn)行，可以提高產(chǎn)物的收率、降低其中的雜質(zhì)，亞葉酸鈣成品的收率由傳統(tǒng)的15～20%提高到30～38%(以葉酸計)。
文檔編號C07D475/04GK102399223SQ20111032286
公開日2012年4月4日 申請日期2011年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月21日
發(fā)明者潘繼成, 王水根 申請人:湖州展望藥業(yè)有限公司