一種治療白細(xì)胞貧血的藥物亞葉酸鈣組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療白細(xì)胞貧血的藥物亞葉酸鈣組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 亞葉酸鈣對(duì)甲氨蝶呤（MTX)具有解毒作用。MTX為葉酸拮抗劑，MTX的抗腫瘤作 用機(jī)理在于其結(jié)構(gòu)類(lèi)似于葉酸，可抑制二氫葉酸還原酶的活性，造成細(xì)胞四氫葉酸（FH4)缺 乏，從而影響嘌呤及嘧啶類(lèi)核苷酸合成，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。MTX抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的同時(shí) 亦使得正常細(xì)胞尤其是生長(zhǎng)較快的細(xì)胞內(nèi)FH4缺乏，而產(chǎn)生較大的毒性作用。因此MTX的 抗腫瘤作用不僅取決于其對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制，機(jī)體對(duì)MTX的耐受性亦影響其最終結(jié)果。CF 是葉酸還原型的甲?；苌?，系葉酸在體內(nèi)的活化形式，可為細(xì)胞直接提供FH4,而不需 要二氫葉酸還原酶的作用，從而CF可以明顯拮抗MTX的毒性作用。
[0003] 亞葉酸鈣能增強(qiáng)5-氟尿嘧啶（5-FU)的抗腫瘤活性。5-FU能在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榉?氧核苷酸（FdUMP)，抑制胸苷酸合成酶（TS)，進(jìn)而抑制DNA的合成。FdUMP與TS的結(jié)合需甲 酰四氫葉酸（CH2FH4)的參與，在細(xì)胞內(nèi)形成TS-CH2FH4-FdUMP三元復(fù)合物。但生理濃度 CH2FH4形成的三元復(fù)合物容易分離。提供大劑量的CF后可使細(xì)胞內(nèi)CH2FH4達(dá)到高濃度， 使TS-CH2FH4-FdUMP三元復(fù)合物結(jié)合緊密、穩(wěn)定，從而增強(qiáng)了 5-FU的抗腫瘤活性。
[0004] 亞葉酸鈣在水中的溶解度不太理想，實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)亞葉酸鈣在水溫低于30°C時(shí)不易 溶解，溶解不好會(huì)造成含量降低，對(duì)溫度、pH值、氧氣等因素敏感，導(dǎo)致有關(guān)物質(zhì)增加，不穩(wěn) 定，遇光易分解，儲(chǔ)存期穩(wěn)定性差，使其制劑應(yīng)用和臨床應(yīng)用都受到一定限制，且增加了制 劑成本。雖然亞葉酸鈣降低了抗腫瘤藥物MTX的毒性作用，但是它的毒性作用仍不容忽視。 現(xiàn)有技術(shù)都是通過(guò)改變制劑的輔料和制備方法來(lái)解決其水溶性及穩(wěn)定性等問(wèn)題，必須依賴(lài) 特定的處方及工藝來(lái)達(dá)到其穩(wěn)定效果，使制劑的制備及輔料的選擇帶來(lái)一定的局限性。
[0005] 本發(fā)明人從亞葉酸鈣固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)制備出了 一種新的亞葉酸鈣晶體化合物。本發(fā)明所提供的亞葉酸鈣晶型化合物較現(xiàn)有技術(shù)穩(wěn)定性 好，在水中的溶解性、流動(dòng)性較現(xiàn)有技術(shù)相比得到明顯的改善，解決了現(xiàn)有技術(shù)中亞葉酸鈣 水溶性差、穩(wěn)定性不好、有關(guān)物質(zhì)含量高的問(wèn)題，為制劑的制備提供了方便，也大大提高了 藥效，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定性好，不溶性微粒 含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療白細(xì)胞貧血的藥物亞葉酸鈣組合物。
[0007] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種治療白細(xì)胞貧血的藥物亞葉酸鈣組合物，所述組合物的組成為：亞葉酸鈣1重量 份，氯化鈉〇. 04-0. 08重量份；所述的亞葉酸|丐為晶體，使用Cu_Ka射線測(cè)量得到的X-射 線粉末衍射圖如圖1所示。
[0008] 優(yōu)選地，所述組合物的組成為：亞葉酸鈣1重量份，氯化鈉0. 05-0. 07重量份。
[0009] 優(yōu)選地，所述組合物的組成為：亞葉酸鈣1重量份，氯化鈉0. 06重量份。
[0010] 優(yōu)選地，所述組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱(chēng)取亞葉酸鈣晶體和氯化鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0011] 所述亞葉酸鈣晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 將亞葉酸鈣溶解于丙酮和水的混合溶劑中，每克亞葉酸鈣的需要溶劑用量為80ml， 丙酮和水的體積比為1:5 ; (2) 加熱到35°C溶解后，冷卻到室溫后加入晶種； (3) 冷卻至0°C以下，攪拌析晶，析晶的溫度為-10°C，過(guò)濾，干燥，收集結(jié)晶物即得亞葉 酸鈣晶體。
[0012] 固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種 固體化學(xué)藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱(chēng)為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型 狀態(tài)也稱(chēng)為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的，但其理化性 質(zhì)可能是不同的。對(duì)于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
[0013] 本發(fā)明人從亞葉酸鈣固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)制備出了 一種新的亞葉酸鈣晶體化合物。本發(fā)明所提供的亞葉酸鈣晶型化合物較現(xiàn)有技術(shù)相比穩(wěn)定 性好，在水中的溶解性、流動(dòng)性較現(xiàn)有技術(shù)相比得到明顯的改善，解決了現(xiàn)有技術(shù)中亞葉酸 f丐水溶性差、穩(wěn)定性不好、有關(guān)物質(zhì)含量尚的問(wèn)題，為制劑的制備提供了方便，也大大提尚 了藥效，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定性好，不溶性微 粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。
【附圖說(shuō)明】
[0014] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的亞葉酸鈣晶體使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0016] 實(shí)施例1:亞葉酸鈣晶體的制備 (1) 將亞葉酸鈣溶解于丙酮和水的混合溶劑中，每克亞葉酸鈣的需要溶劑用量為80ml， 丙酮和水的體積比為1:5 ; (2) 加熱到35°C溶解后，冷卻到室溫后加入晶種； (3) 冷卻至0°C以下，攪拌析晶，析晶的溫度為-10°C，過(guò)濾，干燥，收集結(jié)晶物即得亞葉 酸鈣晶體。
[0017] 制備得到的亞葉酸鈣晶體使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1 所示。
[0018] 實(shí)施例2:亞葉酸鈣組合物的制備 組成為：本發(fā)明實(shí)施例1制備的亞葉酸鈣晶體1重量份，氯化鈉0. 04重量份。
[0019] 制備方法為： (1) 按比例稱(chēng)取亞葉酸鈣晶體和氯化鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0020] 實(shí)施例3:亞葉酸鈣組合物的制備 組成為：本發(fā)明實(shí)施例1制備的亞葉酸鈣晶體1重量份，氯化鈉〇. 05重量份。
[0021] 制備方法為： (1) 按比例稱(chēng)取亞葉酸鈣晶體和氯化鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0022] 實(shí)施例4:亞葉酸鈣組合物的制備 組成為：本發(fā)明實(shí)施例1制備的亞葉酸鈣晶體1重量份，氯化鈉〇. 06重量份。
[0023] 制備方法為： (1) 按比例稱(chēng)取亞葉酸鈣晶體和氯化鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0024] 實(shí)施例5:亞葉酸鈣組合物的制備 組成為：本發(fā)明實(shí)施例1制備的亞葉酸鈣晶體1重量份，氯化鈉〇. 07重量份。
[0025] 制備方法為： (1) 按比例稱(chēng)取亞葉酸鈣晶體和氯化鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0026] 實(shí)施例6:亞葉酸鈣組合物的制備 組成為：本發(fā)明實(shí)施例1制備的亞葉酸鈣晶體1重量份，氯化鈉〇. 08重量份。
[0027] 制備方法為： (1) 按比例稱(chēng)取亞葉酸鈣晶體和氯化鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0028] 試驗(yàn)例1:溶解性試驗(yàn) 將以下亞葉酸鈣的溶解度進(jìn)行檢測(cè) 對(duì)比例：市售亞葉酸鈣(浙江大為藥業(yè)有限公司）； 測(cè)定在20°C條件下100g水的飽和溶液中亞葉酸鈣的質(zhì)量；實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。
[0029] 表1溶解度對(duì)比試驗(yàn)結(jié)果
由表1可以看出，本發(fā)明亞葉酸鈣的水溶性好，給制劑制備帶來(lái)了方便。
[0030] 試驗(yàn)例2:流動(dòng)性試驗(yàn) 方法：按照本發(fā)明實(shí)施例1的方法制備亞葉酸鈣晶型化合物三批樣品，分別取樣，采用 固定漏斗法，將漏斗置于坐標(biāo)紙上的適宜高度，使亞葉酸鈣從漏斗口自由流下，直到形成的 圓錐體頂部與漏斗口接觸，測(cè)出亞葉酸鈣堆積層的斜邊與水平線的夾角(休止角0)。結(jié)果 見(jiàn)表2所示： 表2亞葉酸鈣的流動(dòng)性試驗(yàn)結(jié)果
試驗(yàn)例3:加速試驗(yàn) 將本發(fā)明實(shí)施例2-4在40°C、相對(duì)濕度75%的條件下加速試驗(yàn)6個(gè)月，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表 3 ： 表3加速試驗(yàn)結(jié)果
由表3可以看出，實(shí)施例2-4所含水分、總雜、單雜、不溶性微粒含量低，且經(jīng)加速試驗(yàn) 后無(wú)明顯變化，對(duì)其他實(shí)施例進(jìn)行了相同的試驗(yàn)，得到了相似的試驗(yàn)結(jié)果。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療白細(xì)胞貧血的藥物亞葉酸鈣組合物，其特征在于：所述的組合物組成為亞 葉酸鈣1重量份，氯化鈉0. 04-0. 08重量份；所述的亞葉酸鈣為晶體，使用Cu-K a射線測(cè)量 得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療白細(xì)胞貧血的藥物亞葉酸鈣組合物，其特征在于：所述 的組合物的組成為亞葉酸鈣1重量份，氯化鈉0. 05-0. 07重量份。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療白細(xì)胞貧血的藥物亞葉酸鈣組合物，其特征在于：所述 的組合物的組成為亞葉酸鈣1重量份，氯化鈉0. 06重量份。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的治療白細(xì)胞貧血的藥物亞葉酸鈣組合物，其特征在 于，所述的組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱(chēng)取亞葉酸鈣晶體和氯化鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療白細(xì)胞貧血的藥物亞葉酸鈣組合物，其特征在于，所述 亞葉酸鈣的晶體制備方法為： (1) 將亞葉酸鈣溶解于丙酮和水的混合溶劑中，每克亞葉酸鈣的需要溶劑用量為80ml， 丙酮和水的體積比為1:5 ; (2) 加熱到35°C溶解后，冷卻到室溫后加入晶種； (3) 冷卻至0°C以下，攪拌析晶，析晶的溫度為-10°C，過(guò)濾，干燥，收集結(jié)晶物即得亞葉 酸鈣晶體。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種治療白細(xì)胞貧血的藥物亞葉酸鈣組合物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。該組合物由亞葉酸鈣和氯化鈉組成；所述的亞葉酸鈣為晶體，使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。本發(fā)明所提供的亞葉酸鈣的新晶型不同于現(xiàn)有技術(shù)的晶型結(jié)構(gòu)，本發(fā)明所提供的亞葉酸鈣晶型化合物較現(xiàn)有技術(shù)雜質(zhì)含量低，穩(wěn)定性更好，且該亞葉酸鈣晶體化合物在水中的溶解性、流動(dòng)性較現(xiàn)有技術(shù)得到明顯的改善，為制劑的制備提供了方便，也大大提高了藥效，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩(wěn)定性好，與溶劑配伍后穩(wěn)定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。
【IPC分類(lèi)】A61K33/14, C07D475/04, A61P35/00, A61K9/00, A61K31/519
【公開(kāi)號(hào)】CN105055445
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510613714
【發(fā)明人】劉學(xué)鍵
【申請(qǐng)人】青島華之草醫(yī)藥科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年11月18日
【申請(qǐng)日】2015年9月24日