專利名稱：一種合成雙(4-羥基-1-萘基)苯甲醇的工藝方法
—種合成雙(4-羥基-1-萘基)苯甲醇的工藝方法技術領域
本發(fā)明屬分析化學領域，特別是涉及一種非水酸堿指示劑-雙(4-羥基-1-萘基) 苯甲醇的制備方法。
背景技術：
雙(4-羥基-1-萘基)苯甲醇是一種酸堿指示劑其顯色范圍為橙色(pH 8. 5)_青綠色(pH 9.8)，廣泛用于有機分析化學，在非水條件下應用于通用的檢測顯得尤為重要(Posgay-Kovacs, E ；Pharmazie(1974),29(4), 277-80),又如 Yoshida, Shigeru ；0da, Kayoko和Hirose, Shingo報道互補三色比色法用雙(4_輕基_1_萘基)苯甲醇做非水滴定顯色劑(Yakugaku Zasshi (1982)，102 (5)，440-6);日本專利(JP 57048905A 19820320) 和德國專利(DE 2953574A119810319)有報道用雙(4-羥基-1-萘基)苯甲醇為顯色劑用于化妝品；特別重要的是應用于生化研究，如Vermeulen, Nicolaas Marthinus Johannes 等人用雙(4-羥基-1-萘基)苯甲醇等非水顯色劑為底物研究過氧化酶關聯(lián)的免疫試驗 (W09006372A1)。
權利要求
1.一種合成雙(4-羥基-1-萘基)苯甲醇的工藝方法，包括(1)1-萘酚溶解在乙腈或四氯化碳溶液中，在鹵化試劑NCS或NBS或NIS的作用下進行萘酚4位上的鹵化，反應完成后體系中加入水，經(jīng)過濾得到4-鹵-1-萘酚的固體2。初品經(jīng)石油醚或正己烷或正戊烷打漿，洗滌后得到針狀純品。(2)4-鹵-1-萘酚在堿的作用下保護I位上的羥基。硅保護試劑為TMSC1，TESCl或 TBSC1，所用堿為咪唑；甲基保護試劑為硫酸二甲酯或碘甲烷，所用催化劑為堿如氫氧化鈉， 氫氧化鉀，三乙胺，DIPEA，吡啶等；THP保護試劑為3，4- 二氫-2H-吡喃，所用催化劑為硫酸或?qū)谆交撬徇拎}，溶劑為二氯甲烷。反應完成后加水淬滅，用乙酸乙酯來萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，濃縮得到初品。初品經(jīng)柱層析，洗滌劑為石油醚或正己烷或正戊烷，得到4位鹵代I位保護的萘酚3。(3)4位鹵代I位保護的萘酚3在條件I)或2)條件下活化分別得到相應的格式試劑或鋰試劑1)在無水四氫呋喃或無水乙醚或2-甲基四氫呋喃為溶劑條件下，和鎂屑在加單質(zhì)碘引發(fā)或熱引發(fā)或諸如異丙基溴化鎂，異丙基氯化鎂，乙基溴化鎂等其他格式試劑引發(fā)，生成格式試劑4。直接用于下步反應。2)在無水四氫呋喃或無水乙醚中，降溫至_78°C _60°C條件下加入正丁基鋰的正己烷溶液，生成有機鋰試劑4。直接用于下步反應。(4)將苯甲酸甲酯(乙酯)的溶液直接滴加入第三步獲得格式試劑或鋰試劑的溶液，滴加完畢后，保溫I小時，隨后逐漸升溫至室溫，繼續(xù)攪拌過夜反應完成后加入稀鹽酸或氯化銨水溶液淬滅反應，隨后用乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到中間體5的初品，無需純化直接用于下一步反應。(5)將第四步得到的初產(chǎn)品，經(jīng)脫保護基得到雙(4-羥基-1-萘基)苯甲醇的初品。初品經(jīng)石油醚與乙酸乙酯的混合溶劑打漿，過濾，干燥得到雙(4-羥基-1-萘基)苯甲醇6。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種合成雙(4-羥基-1-萘基)苯甲醇的工藝方法，其特征在于所述步驟⑴中的1-萘酚與鹵化試劑如NCS或NBS或NIS的物質(zhì)的量之比為1:1 I 1. 15，溶劑為乙腈，反應溫度為室溫 40°C，加料方式為鹵化試劑分批加入，反應時間為3-6小時，純化方法為石油醚或正己烷或正戊烷打漿洗滌，干燥方式為真空干燥。
3.根據(jù)權利要求1所述的一種合成雙(4-羥基-1-萘基)苯甲醇的工藝方法，其特征在于所述步驟(2)中的4-鹵-1-萘酚保護基為TMS，TES或TBS等硅烷保護基，或為甲基或為THP。1)硅基保護試劑為TMSC1，TESCl或TBSC1，所用堿為咪唑，4-鹵-1-萘酚與硅基保護試劑以及咪唑的物質(zhì)的量之比為1:1 3. 5 1. 5 10.0，所用溶劑為4A分子篩處理過的干燥DMF，反應溫度為室溫至50°C，并在反應過程中采用惰性氣體保護如氬氣、氮氣等；2)甲基保護試劑為硫酸二甲酯或碘甲烷，所用催化劑為堿如氫氧化鈉，氫氧化鉀，三乙胺，DIPEA，吡啶，氫化鈉，氫化鉀，氨基鈉等，4-鹵-1-萘酚與甲基保護試劑以及堿的物質(zhì)的量之比為1:1 3. O 2. O 10. 0，反應溫度為室溫 40°C，并在反應過程中采用惰性氣體保護如氬氣、氮氣等；3)THP保護試劑為3，4- 二氫-2H-吡喃，所用催化劑為硫酸或?qū)谆交撬徇拎}，用量為催化劑量；4-鹵-1-萘酚與3，4-二氫-2H-吡喃的物質(zhì)的量之比為1:1 4.0，溶劑為二氯甲烷。4位鹵代I位保護的萘酚3初品純化方法為經(jīng)柱層析，洗滌劑為石油醚或正己烷或正戊烷。
4.根據(jù)權利要求1所述的一種合成雙(4-羥基-1-萘基)苯甲醇的工藝方法，其特征在于所述步驟(3)中的4位鹵代I位保護的萘酚3在條件I)或2)條件下活化分別得到相應的格式試劑或鋰試劑1)格式試劑4:溶劑為無水四氫呋喃或無水乙醚或2-甲基四氫呋喃，單質(zhì)碘引發(fā)或熱引發(fā)或諸如異丙基溴化鎂，異丙基氯化鎂，乙基溴化鎂等其他格式試劑引發(fā)，4位鹵代I位保護的萘酚3和鎂屑的物質(zhì)的量的比為1:1. O 1. 2，引發(fā)劑量為催化劑量，反應溫度為 O 40°C，反應過程中用惰性氣體如氮氣、氬氣等保護，反應時間為O. 5 3小時。2)鋰試劑4:溶劑為無水四氫呋喃或無水乙醚,反應溫度為_78°C _60°C,加料方式為正丁基鋰的正己烷溶液加入底物溶液，底物3與正丁基鋰的物質(zhì)的量為1:1. O 1. 1，反應過程中用惰性氣體如氮氣、氬氣等保護，反應時間為O. 5 3小時。直接用于下步反應。
5.根據(jù)權利要求1所述的一種合成雙(4-羥基-1-萘基)苯甲醇的工藝方法，其特征在于所述步驟(4)中的苯甲酸甲酯(乙酯)與第三步獲得格式試劑4或鋰試劑4的物質(zhì)的量之比為1: 2 3 ;加料方式為苯甲酸甲酯(乙酯)溶液的溶液直接滴加入制備好的 4中；滴加完畢后，保溫I小時，隨后逐漸升溫至室溫，繼續(xù)攪拌6 12小時；反應過程中用惰性氣體如氮氣、氬氣等保護。反應完成后，液淬滅反應加入的為稀鹽酸或氯化銨水溶。
6.根據(jù)權利要求1所述的一種合成雙(4-羥基-1-萘基)苯甲醇的工藝方法，其特征在于所述步驟(5)中的脫保護基的方法為1)脫硅烷保護基將第四步得到的初產(chǎn)品5的四氫呋喃溶液，分批加入濃鹽酸(12N)， 反應溫度控制在O 20°C;反應時間為5 8小時；后處理方法為30-50°C左右旋去體系中大部分THF，加水，用EA萃取。2)脫甲基保護基試劑為三溴化硼，與底物的物質(zhì)的量之比為，加料反式為三溴化硼滴加入底物溶液，反應溫度為-40 _35°C，反應時間為24 48小時3)脫THP保護基試劑為對甲苯磺酸，與底物的物質(zhì)的量之比為2.O 1. 5 I ;反應溫度為室溫 30°C ;時間為O. 5 2小時。雙(4-羥基-1-萘基)苯甲醇初品的純化方法為經(jīng)石油醚與乙酸乙酯的混合溶劑(體積比例為2 :1 6 :1)打漿，洗滌。干燥方式為真空干燥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種非水酸堿指示劑-雙(4-羥基-1-萘基)苯甲醇的制備方法，包括1-萘酚鹵化試劑作用下生成4-鹵-1-萘酚；經(jīng)過和硅試劑或甲基化試劑或3，4-二氫-2H-吡喃的反應生成4位鹵代1位保護的萘酚；4位鹵代1位保護的萘酚3引發(fā)劑或熱引發(fā)得到相應的格式試劑或在正丁基鋰的作用下形成有機鋰試劑；該格式試劑或有機鋰試劑和苯甲酸甲酯(乙酯)的作用下形成有保護基的雙(4-羥基-1-萘基)苯甲醇；在脫保護基試劑的作用下得到雙(4-羥基-1-萘基)苯甲醇。該方法起始原料易得，反應步驟短，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C37/50GK103030533SQ20111029091
公開日2013年4月10日 申請日期2011年9月29日 優(yōu)先權日2011年9月29日
發(fā)明者宋紹興, 崇東升, 鄒增龍, 顧揚 申請人:蘇州百靈威超精細材料有限公司