專利名稱：控制蝶酸含量的葉酸生產方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種葉酸生產方法，特別是涉及一種在葉酸生產過程中控制葉酸成品中蝶酸含量的葉酸生產方法。
背景技術：
葉酸(C19H19N7O6)屬于維生素的基本品種，為抗貧血藥，應用于飼料醫(yī)藥和食品等領域。葉酸一般是一種淡橙黃色結晶或者薄片，約250°C碳化變暗，易溶于乙醇、碳酸堿溶液寸。葉酸以在植物綠葉中含量豐富故名。在動物組織中以肝臟含葉酸最豐富。起初系從肝臟中提取，現在多采用合成法生產(參照公開號分別為CN101973995A的中國發(fā)明專利申請、公告號為CN10118232;3B、CN101323614B的中國發(fā)明專利)，而且也有科學家在嘗試利用細菌生產葉酸的方法(公開號為CN1149626A的中國發(fā)明專利申請)。作為生產葉酸的現有合成法一般步驟如下(1)生產制備葉酸粗品生產用中間產物，作為該中間產物，根據生產廠家的不同，有時該中間產物有所不同，比如有的工廠使用N-對氨基苯甲酰谷氨酸和2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽兩種中間產物來制備葉酸粗品(此法乃傳統(tǒng)合成方法)，而有的廠家利用對氨基苯甲酸、2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽以及三氯丙酮來生產葉酸粗品(安徽一家公司在用)，還有的廠家使用N-對氨基苯甲酰谷氨酸、2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽以及三氯丙酮來生產葉酸粗品。O)、粗品生產利用上述葉酸生產用中間產物在粗品反應罐中反應，經壓濾后得到粗品；(3)、酸溶工藝在酸溶水析罐中用酸液溶解粗品，將溶解后的粗品經水析、壓濾得到酸提物；、堿溶、精制工藝堿溶步驟在堿溶反應罐內將酸提物加水攪拌，在90_100°C用堿液調節(jié)的PH值至 9. 0-9. 5，壓濾得到堿溶濾液；精制步驟澄清的堿溶濾液進入精制成鹽鍋，在98士2°C、用稀鹽酸調節(jié)精制成鹽鍋內料液PH值為3. 0-3. 5 ；將料液降溫至55士2°C，物料析出；將物料水洗至PH = 6 7， 離心甩濾，然后干燥物料，即得成品。其中，在上述酸溶過程中，有用鹽酸進行酸溶工藝的，比如申請?zhí)枮?010231213. 8 的中國發(fā)明專利申請，也有用硫酸進行酸溶工藝的，比如申請?zhí)枮?00810055491. 4的中國發(fā)明專利申請。采用硫酸與采用鹽酸相比，發(fā)現反應效果更好，并且會降低生產成本(硫酸的單耗低于鹽酸的單耗)。葉酸成品在進入歐盟市場的時候，歐洲藥典有一項嚴格的質量要求，即葉酸成品中雜質蝶酸的含量< 0. 6%。而目前上述傳統(tǒng)方法生產的葉酸，尤其是在通過采用硫酸進行酸溶的工藝得到的葉酸成品中，往往葉酸成品中雜質蝶酸的含量方面不符合此要求，而由于葉酸的結構由蝶酸(pteroic acid)和谷氨酸結合構成，葉酸和蝶酸雖然在分子結構上有一定的差異，但是由于這兩種物質的理化性質相似，所以要想除去葉酸中的蝶酸非常困難， 需經過多次精制才能降低其在葉酸中的含量，但多次精制會使得葉酸收率大大降低，相應地導致葉酸的生產成本大大提高。

發(fā)明內容
為了降低成品葉酸中蝶酸的含量，我們對葉酸的整個生產工藝進行了深入的研究，發(fā)現在葉酸成品所含的蝶酸，一部分是在粗品制備過程中出現的，但只是很少的一部分，而大部分的蝶酸是在酸溶的時候出現。根據此認識，我們將控制蝶酸含量的技術重點放在了對酸溶過程的研究上，終于發(fā)現問題之所在，就是粗品酸溶水析過程中稀硫酸的濃度過高，導致一部分葉酸被氧化成了蝶酸，為此我們在保證產品質量和收率的情況下，把稀硫酸的濃度進行了降低，終于生產出符合歐洲藥典要求的葉酸(雜質蝶酸的含量< 0. 6% )。即本發(fā)明為了實現降低成品葉酸中蝶酸的含量，提供一種控制蝶酸含量的葉酸生產方法，該葉酸生產方法包括如下的工藝步驟粗品生產步驟利用葉酸生產用的中間產物制取葉酸粗品；酸溶步驟在酸溶水析容器中用利用濃度在25% 35%之間的稀硫酸的酸液溶解所述葉酸粗品，將溶解后的所述葉酸粗品經水析、壓濾得到酸提物；和堿溶、精制步驟利用堿液對所述酸提物進行堿溶得到堿溶濾液、利用稀酸對所述堿溶濾液進行精制得到葉酸成品。在上述葉酸生產方法中，優(yōu)選所述稀硫酸的酸濃度在以上，更優(yōu)選所述稀硫酸的酸濃度在32%以下，最優(yōu)選所述稀硫酸的酸濃度為30%。在上述葉酸生產方法中，優(yōu)選在所述酸溶步驟中，以公斤為計量單位的所述葉酸粗品的質量與以升為計量單位的所述稀硫酸的量比例在1 1.5 1 2.1之間，更優(yōu)選該比例為1 1.8。在上述葉酸生產方法中，優(yōu)選所述葉酸生產用的中間產物包括N-對氨基苯甲酰谷氨酸、2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽、對氨基苯甲酸、三氯丙酮，制取所述葉酸粗品時選用所述中間產物中的兩種或者兩種以上。在上述葉酸生產方法中，優(yōu)選所述堿溶、精制步驟包括如下兩個步驟堿溶步驟在堿溶反應容器內將酸提物加水攪拌得到所述酸提物和所述水的混合物，在一定溫度條件下，用堿液調節(jié)所述混合物的PH值，壓濾得到堿溶濾液；精制步驟將澄清的所述堿溶濾液加入精制成鹽容器，在一定溫度條件下，用稀鹽酸或者CP鹽酸調節(jié)所述堿溶濾液的PH值成鹽；所述精制成鹽容器內物料析出；將所述物料降溫、并抽濾烘干，即得葉酸成品。在上述葉酸生產方法中，優(yōu)選在所述堿溶步驟中加熱所述混合物達到90 102°C時用堿液將所述混合物的PH值調節(jié)至9. 0 9. 5，壓濾得到堿溶濾液；在所述精制步驟在所述堿溶濾液溫度達95 100°C時、用CP鹽酸調節(jié)所述精制成鹽容器內料液PH值為3. 0 3. 5 ；將料液降溫至57°C以下，物料析出；將物料水洗至PH = 6 7，離心甩濾，然后干燥物料，即得葉酸成品。在上述葉酸生產方法中，優(yōu)選在所述堿溶步驟中，所述混合物是通過將所述酸提
5物加到60 80°C的水中得到的，并且，在所述混合物的溫度加熱到98 102°C時用堿液調節(jié)所述混合物的PH值至9. 0 9. 5，所述堿液的液堿含量大于等于30%，在所述精制步驟 在所述堿溶濾液溫度達98士2°C時、用CP鹽酸調節(jié)所述精制成鹽容器內料液PH值為3. 0 3 · 5 ο
具體實施例方式為了降低成品葉酸中蝶酸的含量，我們對葉酸的整個生產工藝進行了深入的研究，發(fā)現在葉酸成品所含的蝶酸，一部分是在粗品制備過程中出現的，但只是很少的一部分，而大部分的蝶酸是在酸溶的時候出現。根據此認識，我們將控制蝶酸含量的技術重點放在了對粗品生產以及酸溶過程的研究上，尤其是酸溶過程。終于發(fā)現問題之所在，就是粗品酸溶水析過程中稀硫酸的濃度過高，導致一部分葉酸被氧化成了蝶酸，由于硫酸的氧化能力是與其酸濃度相關聯的，一般情況下，酸濃度越高，氧化能力越強，酸濃度越低，氧化能力越弱，基于此認識，為了降低葉酸被氧化成蝶酸的可能性，本發(fā)明的發(fā)明人認為應當嘗試降低酸溶工藝中使用的稀硫酸的濃度?；诖苏J識，為此我們在保證產品質量和收率的情況下，把稀硫酸的濃度由 45%降低到30% (質量含量)，終于生產出符合歐洲藥典要求的葉酸(雜質蝶酸的含量
^ 0. 6% ) ο基于上述研究發(fā)現成果，為了控制葉酸中的蝶酸含量使其達到歐洲藥典的要求， 本發(fā)明的發(fā)明人對現有工藝進行了改進，詳細來說，是改進了現有工藝中的酸溶工藝。整體論述如下。作為生產制備葉酸粗品的中間產物，正如背景技術部分所述，生產廠家不同，該中間產物有所不同。下面的論述雖然以其中一種為例進行說明，但并不代表本發(fā)明所要保護的葉酸生產方法只適用于使用例示的中間產物來制備葉酸粗品，只要是本領域技術人員能夠結合現有技術想到的，都在本發(fā)明的保護范圍內。以下對各個工藝的舉例也相同。(1)、粗品生產利用對氨基苯甲酰谷氨酸、2，4，5_三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽以及三氯丙酮來生產葉酸粗品在粗品反應罐中反應，經壓濾后得到粗品；壓濾后生成的廢液進行脫色吸附處理，可用于后續(xù)循環(huán)利用。(2)、酸溶工藝在酸溶水析灌中用稀硫酸的酸液溶解粗品，將溶解后的粗品經水析、壓濾得到酸提物。在此酸溶工藝中，所用的稀硫酸的酸濃度(質量含量)要求在35%以下，25%以上，更優(yōu)選在觀 32%之間，其目的就是為了降低酸溶液對葉酸粗品的氧化能力。上述工藝中，之所以將酸濃度限制在25% 35%之間，是因為如果酸濃度高于 35%,則被氧化成蝶酸的葉酸量就會增加，導致葉酸成品中所含的蝶酸量增加，不符合歐洲藥典的檢驗要求；而如果硫酸濃度低于25%，則無法完成溶解葉酸粗品進而水析獲得酸提物的功能。作為在酸溶工藝中應用的上述濃度要求的稀硫酸溶液，可以在酸溶工藝前準備好。既可以用濃硫酸配制濃度在25 % 35 %之間尤其是30 %左右的稀硫酸，也可以使用在市場上出售的濃度在25% 35%之間尤其是30%的稀硫酸。
利用濃硫酸配制符合要求的稀硫酸時的一個具體操作舉例為將250L濃硫酸(質量濃度大于等于92. 5% )泵入濃硫酸高位罐，在稀硫酸配制罐中加入1000L的水，啟動攪拌，將濃硫酸慢慢加入稀硫酸配制罐中同時開夾套水降溫，配制完畢將已配好的稀硫酸 (質量濃度為30% )用真空抽入稀硫酸高位計量罐中備用。具體的酸溶工藝為在酸溶罐內投入已備好的濕粗品700-900KG，然后將葉酸粗品與稀硫酸按照葉酸粗品的質量(單位Kg)與硫酸的體積(單位升)之間成一定比例關系的方式緩慢加入計量好的稀硫酸，加完酸開始攪拌，直至粗品全溶且無塊狀物出現。至于該比例，在實際生產過程中，需要根據客戶的需求(一般為蝶酸含量之外的其他要求)來定?？蛻粲袝r需要例如USP23(符合美國藥典23版的)的、有時需要USP32 的，還有的要EP (歐洲藥典)的，生產工藝和化驗項目也需要根據客戶的需求進行微調整， 比如用不同的稀硫酸加入比例生產不同品質需求的葉酸。從進一步降低蝶酸含量的角度出發(fā)，優(yōu)選該比例一般在1 1.5 1 2.1之間，特別優(yōu)選是1 1.8左右。(3)、堿溶工藝在堿溶反應罐內加入飲用水2000L，開攪拌，打開堿溶罐夾套蒸汽閥門進行加熱，當罐內溫度達到60 80°C，更優(yōu)選是在70°C左右時加入80 100KG酸提物，繼續(xù)加熱至90 102°C，更優(yōu)選是98 102°C，用堿液(優(yōu)選液堿含量> 30%的堿液) 調節(jié)PH值至9. 0 9. 5，保溫1小時，加入活性炭脫色，脫色完畢壓濾得到堿溶濾液。(4)、精制工藝澄清的堿溶濾液進入精制罐，然后開攪拌及夾套蒸汽閥門，將堿液加熱到95°C 100°C的溫度范圍，比如98士2°C，用稀酸(優(yōu)選是比如稀鹽酸(工業(yè)鹽酸) 或者CP鹽酸)調節(jié)精制罐內料液PH值為3. 0 3. 5 ；將料液降溫至55 士 2°C或者說57°C 以下，更優(yōu)選是以下，物料析出；待物料析出后，將物料放入靜濾池中靜濾，當靜濾池無液體后，加入適量純化水洗滌至PH = 6 7，離心甩濾，然后干燥物料，即得成品(葉酸濕
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m ) ο上述提及的CP鹽酸是一種分析純鹽酸，外觀為無色透明有刺激性臭味的液體，質量含量在36-38 % (g/g)，要求鐵鹽< 0. 0001%,重金屬< 0. 002 %，而稀鹽酸就是所謂的工業(yè)鹽酸，外觀為無色或黃色透明有刺激性臭味的液體，質量含量為> 31 %，對其中雜質沒有要求，考慮到本工序是精制工序，且使用CP鹽酸更不易帶入其他雜質，所以在上述精制工藝中更優(yōu)選使用CP鹽酸。經對由此生產的葉酸成品進行檢驗得知，通過上述工藝得到的成品葉酸中的雜質蝶酸的含量為0. 5%，與傳統(tǒng)的使用較高濃度的稀硫酸進行酸溶來生產葉酸的制備方法中雜質蝶酸的含量在1. 0 1. 5%相比，雜質蝶酸的含量大大降低，滿足了歐洲藥典的要求； 而且葉酸的成品收率與傳統(tǒng)工藝相比，傳統(tǒng)的使用較高濃度的稀硫酸進行酸溶來生產葉酸的制備方法的葉酸收率在52. 5 53. 5%之間，而本發(fā)明替換成濃度較低的稀硫酸后葉酸收率在53-53. 5%之間，由此看來，葉酸收率雖然沒有大大提高，但至少也沒有明顯降低。發(fā)明效果通過采用低濃度的稀硫酸來進行葉酸粗品的酸溶工藝，減少了葉酸被氧化成蝶酸的可能，降低了成品葉酸中蝶酸的含量，使產品能夠符合歐洲藥典的嚴格要求，為葉酸產品打入歐洲市場打下了堅實的基礎，同時由于使用的稀硫酸的酸濃度的降低，也降低了硫酸的單耗，降低了產品的成本，增強了產品的競爭力。
權利要求
1.一種控制蝶酸含量的葉酸生產方法，其特征在于，該葉酸生產方法包括如下的工藝步驟粗品生產步驟利用葉酸生產用的中間產物制取葉酸粗品；酸溶步驟在酸溶水析容器中用利用濃度在25% 35%之間的稀硫酸的酸液溶解所述葉酸粗品，將溶解后的所述葉酸粗品經水析、壓濾得到酸提物；和堿溶、精制步驟利用堿液對所述酸提物進行堿溶得到堿溶濾液、利用稀酸對所述堿溶濾液進行精制得到葉酸成品。
2.如權利要求1所述的控制蝶酸含量的葉酸生產方法，其特征在于， 所述稀硫酸的酸濃度在以上。
3.如權利要求2所述的控制蝶酸含量的葉酸生產方法，其特征在于， 所述稀硫酸的酸濃度在32%以下。
4.如權利要求3所述的控制蝶酸含量的葉酸生產方法，其特征在于， 所述稀硫酸的酸濃度為30%。
5.如權利要求1所述的控制蝶酸含量的葉酸生產方法，其特征在于，在所述酸溶步驟中，以公斤為計量單位的所述葉酸粗品的質量與以升為計量單位的所述稀硫酸的量比例在1 1.5 1 2.1之間。
6.如權利要求5所述的控制蝶酸含量的葉酸生產方法，其特征在于， 所述葉酸粗品與所述稀硫酸之間的量比例為1 1.8。
7.如權利要求1所述的控制蝶酸含量的葉酸生產方法，其特征在于，所述葉酸生產用的中間產物包括N-對氨基苯甲酰谷氨酸、2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽、對氨基苯甲酸、三氯丙酮，制取所述葉酸粗品時選用所述中間產物中的兩種或者兩種以上。
8.如權利要求1所述的控制蝶酸含量的葉酸生產方法，其特征在于， 所述堿溶、精制步驟包括如下兩個步驟堿溶步驟在堿溶反應容器內將所述酸提物加水攪拌得到所述酸提物和所述水的混合物，在一定溫度條件下，用堿液調節(jié)所述混合物的PH值，壓濾得到堿溶濾液；精制步驟將澄清的所述堿溶濾液加入精制成鹽容器，在一定溫度條件下，用稀鹽酸或者CP鹽酸調節(jié)所述堿溶濾液的PH值成鹽；所述精制成鹽容器內物料析出；將所述物料降溫、并抽濾烘干，即得葉酸成品。
9.如權利要求8所述的控制蝶酸含量的葉酸生產方法，其特征在于，在所述堿溶步驟中加熱所述混合物達到90 102°C時用堿液將所述混合物的PH值調節(jié)至9. 0 9. 5，壓濾得到堿溶濾液；在所述精制步驟中在所述堿溶濾液溫度達95 100°C時、用CP鹽酸調節(jié)所述精制成鹽容器內料液PH值為3. 0 3. 5 ；將料液降溫至57°C以下，物料析出；將物料水洗至PH = 6 7，離心甩濾，然后干燥物料，即得葉酸成品。
10.如權利要求9所述的控制蝶酸含量的葉酸生產方法，其特征在于，在所述堿溶步驟中，所述混合物是通過將所述酸提物加到60 80°C的水中得到的，并且，在所述混合物的溫度加熱到98 102°C時用堿液調節(jié)所述混合物的PH值至9. 0 9. 5， 所述堿液的液堿含量大于等于30%，在所述精制步驟中在所述堿溶濾液溫度達98士2°C時、用CP鹽酸調節(jié)所述精制成鹽容器內料液PH值為3.0 3. 5。
全文摘要
本發(fā)明提供一種控制蝶酸含量的葉酸生產方法，其特征在于，該葉酸生產方法包括如下的工藝步驟粗品生產步驟利用葉酸生產用的中間產物制取葉酸粗品；酸溶步驟在酸溶水析容器中用利用濃度在25％～35％之間的稀硫酸的酸液溶解所述葉酸粗品，將溶解后的所述葉酸粗品經水析、壓濾得到酸提物；和堿溶、精制步驟利用堿液對所述酸提物進行堿溶得到堿溶濾液、利用稀酸對所述堿溶濾液進行精制成鹽得到葉酸成品。即通過降低稀硫酸的濃度，生產出了符合歐洲藥典要求的葉酸(雜質蝶酸的含量≤0.6％)，降低了葉酸的生產成本。
文檔編號C07D475/04GK102432610SQ20111029088
公開日2012年5月2日 申請日期2011年9月29日 優(yōu)先權日2011年9月29日
發(fā)明者劉向軍, 劉曉蓮, 張志強, 張磊, 徐亞威, 蔡頌公, 賈樹紅, 辛秀彪, 陳劍芳, 馬勝義 申請人:河北冀衡(集團)藥業(yè)有限公司