專利名稱：因子VIIa抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及因子VIIa的新型抑制劑，包含這些抑制劑的藥物組合物以及利用這些抑制劑治療或預防由因子VIIa介導的疾病的方法。本發(fā)明還公開了這些抑制劑的制備方法。
背景技術：
血栓形成由被稱為凝固級聯的復雜順序的生物化學事件引起。凝固的觸發(fā)事件是在循環(huán)中發(fā)現的絲氨酸蛋白酶因子Vlla(FVIIa)對在損傷或炎癥之后的血管表面上發(fā)現的組織因子(TF)的結合。一旦結合于TF，因子VIIa催化絲氨酸蛋白酶因子敘的形成，其隨后形成級聯中的最終蛋白酶一凝血酶。血栓形成的臨床表現不等，從在心臟的關鍵血管(冠狀動脈脈管系統)中發(fā)生的急性心肌梗塞(AMI或心臟病發(fā)作)和不穩(wěn)定型絞痛(UA)，到在較低末端形成血塊并且經常在臀部和膝部的矯形術、以及一般腹部外科和癱瘓之后形成的深靜脈血栓形成(DVT)。DVT 的形成是肺栓塞(PE)形成的危險因素，其中在較低末端形成的血塊的一部分脫落并且行進到肺，在那里阻斷血液流動。不可預知的PE形成經常導致致命的結果。血栓形成也可系統地形成，在整個血管系統中形成微血塊。這種狀況，被稱為彌漫性血管內凝血(DIC)，可以是由于某些病毒性疾病如埃博拉病(Kx)Ia)、某些癌癥、膿毒病和類風濕性關節(jié)炎所引起。 嚴重的DIC可以由于凝固應答的過度活化而導致凝血因子的急劇減少，其可引起多個器官衰竭、出血和死亡。腦的腦血管中血塊的形成或栓塞是引起缺血性卒中的關鍵事件。引起中風的引發(fā)因素是心臟的心房纖顫或心房的節(jié)奏異常和動脈粥樣硬化之后在從心臟到腦的主要動脈 (頸動脈)中的血栓形成。在美國每年有超過600，000人發(fā)生中風。這些中風患者的三分之二發(fā)生某些殘疾，三分之一發(fā)生永久性和嚴重的殘疾。因此，需要用于治療多種血栓形成狀況的抗血栓形成劑。本發(fā)明滿足這些和相關的需要。

發(fā)明內容
本發(fā)明的一個方面的目的是式I的化合物，或其兩性離子；或其藥學可接受的鹽，條件是式I的化合物不是(RS)-2"{2-[5-(5-甲脒基(Carbamimidoyl)-IH-苯并咪唑-2-基)-6，2’ - 二羥基-5’ -氨磺?；摫?3-基]乙酰氨基}琥珀酸、 (RS)-2-{2-[5-(5-甲脒基-IH-苯并咪唑-2-基)-6，2’ - 二羥基-5’ -氨磺?；摫?3-基]-2-甲基丙酰氨基}琥珀酸；和(RS)-2-{2-[5-(5-甲脒基-IH-苯并咪唑-2-基)-6，2’ - 二羥基-5’ -脲基甲基聯苯-3-基]-2-甲基丙酰氨基}琥珀酸或其藥學可接受的鹽，
權利要求
1.由下式Ia表示的化合物、或其兩性離子或其藥學可接受的鹽 R1I
2.式Ia化合物的制備方法，其中R3為二羧基烷基氨基羰基烷基，所述方法包括 (i)將下式所示的化合物或其被適當保護的衍生物與二羧基烷基氨基進行反應，其中所述的二羧基烷基氨基中的羧基被任選地保護，其中Rz為氟、氨基磺?；?、脲基甲基、-ch2nhconch3、-ch2nhconhc(ch3)3、n，N- 二甲基脲基甲基、氨基甲基、哌嗪-1-基羰基甲基、羧基甲基、-ch2nhcoch2oh、氨基羰基、乙?；被谆被驶谆?、甲基氨基羰基甲基、二甲基氨基羰基甲基、2-羥基乙基氨基羰基甲基、 嗎啉-4-基羰基甲基、甲氧基羰基氨基甲基、羥基甲基或甲基磺?；被谆?；和 R13為氫；( )任選使任何被保護的一個或多個羧基脫保護； (iii)任選修飾任意的R13和Rz基團；(iii)任選將上述步驟(ii)或(iii)的產物轉化為酸加成鹽；(iv)任選將上述步驟(ii)或(iii)的產物轉化為游離堿； (ν)任選將上述步驟(ii)或(iii)的產物轉化為兩性離子；和 (vi)任選使任何被保護的一個或多個羧基脫保護。
3.藥用組合物，包含藥學可接受的賦形劑以及治療有效量的權利要求1的化合物；或其藥學可接受的鹽。
4.權利要求3的藥物組合物，用于治療動物由因子VIIa介導的疾病。
5.權利要求3的藥物組合物，用于治療動物的癌癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及因子VIIa的抑制劑，包含這些抑制劑的藥物組合物，以及利用這些抑制劑治療或預防血栓栓塞性疾病、癌癥或類風濕性關節(jié)炎的方法。本發(fā)明還公開了制備這些抑制劑的方法。
文檔編號C07D235/00GK102417484SQ20111022117
公開日2012年4月18日 申請日期2005年6月2日 優(yōu)先權日2004年6月2日
發(fā)明者丹吉·維賈伊·庫馬爾, 丹尼爾·A·迪克曼, 基龍·韋森, 威廉·德沃夏克·施雷德, 科林·歐布賴恩, 魯帕·拉伊 申請人:法莫西克立克斯公司