專利名稱：3-[4-(2,6-二氯苯基)-哌啶-1-亞甲基]-2,5-二取代吲哚的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種作為0RL-1受體調(diào)節(jié)劑的344-(2，6_二氯苯基)-哌啶-1-亞甲基]-2，5- 二取代吲哚的制備方法。
背景技術(shù)：
0RL-1受體(孤阿片樣受體)既稱G-蛋白偶聯(lián)受體，又稱為痛敏肽受體，首次報道于1994年，它廣泛分布于人體系統(tǒng)，包括大腦和脊髓等，在人體疼痛的傳遞中具有重要作用。孤啡肽FQ (痛敏肽)與0RL-1受體的結(jié)合對cAMP的合成、電壓控制的鈣通道和鉀的電導(dǎo)率具有抑制作用。由于孤啡肽FQ (痛敏肽)的獲得十分困難，為了預(yù)防、緩解和治療由 0RL-1受體介導(dǎo)的疾病和適應(yīng)癥，如焦慮、抑郁癥、神經(jīng)性疼痛、急慢性疼痛、精神病、妄想癥等，具有與孤啡肽FQ (痛敏肽)相似作用的小分子0RL-1受體調(diào)節(jié)劑受到重視和開發(fā)。3- [4- (2，6- 二氯苯基)-哌啶-1-亞甲基]_2，5_ 二取代吲哚是具有0RL-1受體調(diào)節(jié)活性的小分子化合物，公開于美國專利US20070197603A1中，其結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.3- [4- (2，6- 二氯苯基)-哌啶-1-亞甲基]-2，5- 二取代吲哚的制備方法，其特征在于，由2，5-二取代吲哚和4-(2，6-二氯苯基)哌啶在甲醛、催化劑和溶劑的存在下反應(yīng)得到，所述溶劑為醇或四氫呋喃，所述催化劑為&iCl2、AlCl3或SnCl2，反應(yīng)式為
2.如權(quán)利要求1所述的3-W-(2，6-二氯苯基)_哌啶-1-亞甲基]_2，5- 二取代吲哚的制備方法，其特征在于，所述2，5- 二取代吲哚與4-(2，6- 二氯苯基)哌啶的摩爾比為 1:0. 2-5，所述甲醛的用量為2，5- 二取代吲哚摩爾量的1-5倍；所述反應(yīng)溫度為0-100°C， 反應(yīng)時間為2-30小時。
3.如權(quán)利要求1或2所述的3-W-(2，6-二氯苯基)_哌啶-1-亞甲基]_2，5- 二取代吲哚的制備方法，其特征在于，催化劑的用量為2，5- 二取代吲哚摩爾量的0. 1-5倍。
4.如權(quán)利要求3所述的3-W-(2，6-二氯苯基)_哌啶-1-亞甲基]_2，5- 二取代吲哚的制備方法，其特征在于，溶劑的用量為2，5- 二取代吲哚質(zhì)量的5-10倍。
5.如權(quán)利要求1所述的3-W-(2，6-二氯苯基)_哌啶-1-亞甲基]_2，5- 二取代吲哚的制備方法，其特征在于，所述醇為甲醇或乙醇。
6.如權(quán)利要求1所述的3-[4- (2，6- 二氯苯基)-哌啶-1-亞甲基]-2，5- 二取代吲哚的制備方法，其特征在于，所述2，5- 二取代吲哚的制備過程為由摩爾比為1 :0. 2-5的4-取代苯胼與取代乙酮在有機溶劑中、酸的催化下反應(yīng)得到，反應(yīng)溫度為50-150°C，反應(yīng)時間為 2-30小時，反應(yīng)式為
7.如權(quán)利要求6所述的3-W-(2，6-二氯苯基)_哌啶-1-亞甲基]_2，5- 二取代吲哚的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑指甲苯、氯苯或二甲苯中的一種或多種混合，有機溶劑的用量為4-取代苯胼質(zhì)量的5-10倍；所述酸為聚磷酸，酸的用量為4-取代苯胼質(zhì)量的1-20倍。
8.如權(quán)利要求1所述的3-W-(2，6-二氯苯基)_哌啶-1-亞甲基]_2，5- 二取代吲哚的制備方法，其特征在于，所述4-(2，6-二氯苯基)哌啶3的制備過程為首先由2，6-二氯苯硼酸與四溴吡啶或四溴吡啶的鹽酸鹽、硫酸鹽或醋酸鹽在過渡金屬催化劑和堿的存在下于溶劑中通過偶聯(lián)反應(yīng)生成4-(2，6-二氯苯基)吡啶，4-(2，6-二氯苯基)吡啶在催化劑存在下、溶劑中、氫氣氣氛下再通過催化氫化得到4-O，6-二氯苯基)哌啶，反應(yīng)式為
9.如權(quán)利要求8所述的3-W-(2，6-二氯苯基)_哌啶-1-亞甲基]_2，5- 二取代吲哚的制備方法，其特征在于，所述偶聯(lián)反應(yīng)時，2，6-二氯苯硼酸與四溴吡啶或四溴吡啶的鹽酸鹽、硫酸鹽或醋酸鹽的摩爾比為1:0. 5-5，偶聯(lián)反應(yīng)的溫度為50-180°C，時間為3-30小時；所述過渡金屬催化劑為PdCl2、Pd[P(Ph3)]4、Pd(OAc)2中的一種或多種，催化劑的用量為 2，6- 二氯苯硼酸摩爾量的0. 01-0. 2倍；所述堿為Na2C03、K2CO3> Cs2CO3或NEt3,堿的用量是2，6- 二氯苯硼酸摩爾量的0. 5-3倍；所述溶劑指水、甲苯、DMF或NMP中的一種或多種， 溶劑的用量是2，6-二氯苯硼酸質(zhì)量的5-10倍。
10.如權(quán)利要求8或9所述的3-[4- (2，6- 二氯苯基)-哌啶-1-亞甲基]_2，5- 二取代吲哚的制備方法，其特征在于，所述催化氫化時，氫氣的壓力為3-50psi，溶劑為醋酸，催化劑為PtO2,反應(yīng)溫度為0-150°C，反應(yīng)時間為5-30小時；溶劑的用量是4-(2，6- 二氯苯基) 吡啶質(zhì)量的5-10倍，催化劑的用量為4-(2，6- 二氯苯基)吡啶的摩爾量的0. 01-0. 5倍。
全文摘要
本發(fā)明屬于有機化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種作為ORL-1受體調(diào)節(jié)劑的3-[4-(2,6-二氯苯基)-哌啶-1-亞甲基]-2,5-二取代吲哚的制備方法。3-[4-(2,6-二氯苯基)-哌啶-1-亞甲基]-2,5-二取代吲哚由2,5-二取代吲哚和4-(2,6-二氯苯基)哌啶在甲醛、催化劑和溶劑的存在下反應(yīng)得到，所述溶劑為醇或四氫呋喃，所述催化劑為ZnCl2、AlCl3或SnCl2。本發(fā)明化合物制備時所用催化劑催化效率高、廉價易得、且容易分離回收，另外本發(fā)明所用的低沸點溶劑小分子醇類或四氫呋喃也易于通過蒸餾的方式與產(chǎn)品分離而回收，方便快捷。
文檔編號C07D401/06GK102285968SQ20111018866
公開日2011年12月21日 申請日期2011年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月7日
發(fā)明者周琳, 孫淑君, 宋家永, 李文明, 游秀峰, 程繹南, 謝桂英, 郭線茹, 陳志申 申請人:河南農(nóng)業(yè)大學(xué)