專利名稱：一種甲磺酸非諾多泮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的合成，具體地是涉及到甲磺酸非諾多泮的新的制備方法。
背景技術(shù)：
甲磺酸非諾多泮是由愛爾蘭Elan公司研制開發(fā)的作用于重癥高血壓短期治療的藥物，于1998年最先在美國上市。甲磺酸非諾多泮是強效血管擴張劑和選擇性DAl激動劑。 臨床試驗顯示甲磺酸非諾多泮能降低血壓，增加腎血流量并促進利尿利鈉。甲磺酸非諾多泮副作用小，無正性肌力和擴張靜脈活性，也不通過血腦屏障而導致中樞作用，是目前用于重癥高血壓治療效果較好的藥物。目前，甲磺酸非洛多泮的制備方法，主要采用氫溴酸法脫甲基制備6-氯-2，3，4， 5-四氫-1- (4-羥基苯基)-1H-3-苯并氮雜卓_7，8- 二酚氫溴酸鹽，合成效率不高，整體工藝繁瑣。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種新的甲磺酸非諾多泮的制備方法。其技術(shù)方案如下。一種甲磺酸非諾多泮的制備方法，主要包括以下步驟(1)制備6-氯-2，3，4，5-四氫-1-(4-羥基苯基)-1Η-3-苯并氮雜卓-7，8-二酚
氫溴酸鹽(中間體一)
ClCl
中問體-在反應(yīng)容器中，加入6-氯-2，3，4，5-四氫-7，8-二甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-3-苯并氮雜卓42-50g，二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、DMF(二甲基甲酰胺)溶液中的一種400-600mL，0-30°C內(nèi)滴加含有180_220g三溴化硼的二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、 DMF( 二甲基甲酰胺)溶液中的一種，進行反應(yīng)；反應(yīng)完畢后，降溫至-20°C以下，緩慢滴加 300-350mL甲醇、水或乙醇，滴畢，減壓濃縮，殘余物中加入450_500mL乙酸乙酯，超聲粉碎， 過濾，乙酸乙酯洗滌，產(chǎn)品真空干燥，得白色粉末狀的中間體一；(2)制備6-氯-2，3，4，5-四氫-7，8-二酚-1-(4-羥基苯基)-1Η-3-苯并氮雜卓
4(中間體二)
權(quán)利要求
1.一種甲磺酸非諾多泮的制備方法，其特征是，主要包括以下步驟(1)制備中間體一在反應(yīng)容器中，加入6-氯-2，3，4，5-四氫-7，8-二甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-3-苯并氮雜卓43. 8-50g，和二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、二甲基甲酰胺溶液中的任一種的400-600mL，0-30 V內(nèi)滴加含有180_220g三溴化硼的二氯甲烷、三氯甲烷、苯、 甲苯、二甲基甲酰胺溶液中的任一種，進行反應(yīng)；反應(yīng)完畢后，降溫至-20°C以下，緩慢滴加 300-350mL甲醇、水或乙醇，滴畢，減壓濃縮，殘余物中加入450_500mL乙酸乙酯，超聲粉碎， 過濾，乙酸乙酯洗滌，產(chǎn)品真空干燥，得白色粉末狀的中間體一；(2)制備中間體二在反應(yīng)容器中，加入中間體一 42-45g，水、甲醇或乙醇中的任一種680-700mL，于 0-50 0C以下滴加700-800mL濃度為5_30wt %碳酸氫鈉溶液，滴畢，攪拌，過濾，水洗，濾餅真空干燥，得淺灰色固體狀的中間體二 ；(3)制備6-氯-2，3，4，5-四氫-1-(4-羥基苯基)-1H-3-苯并氮雜卓_7，8- 二酚甲磺酸鹽在反應(yīng)容器中，加入中間體二 30-34g，水、甲醇或乙醇中的任一種175-180mL，攪拌，滴加含有7-20mL甲磺酸的水、甲醇或乙醇中的任一種溶液，滴畢，常溫攪拌反應(yīng)；反應(yīng)完畢， 減壓濃縮，殘余物中加入乙酸乙酯，攪拌，過濾，濾餅真空干燥，得白色粉末狀的甲磺酸非諾多泮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸非諾多泮的制備方法，其特征是，所述制備方法還包括甲磺酸非諾多泮的精制取步驟C3)得到的甲磺酸非諾多泮27-30g，加入50-200mL水、 甲醇或乙醇中的任一種溶液，加熱溶解，加入活性炭0. 4-0. 6g回流25-35分鐘，溶液熱過濾，濾液攪拌下降溫至逐漸析出固體，析晶，過濾，濾餅用水洗滌，真空干燥，得甲磺酸非諾多泮精品。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的甲磺酸非諾多泮的制備方法，其特征是，所述中間體一的制備為在反應(yīng)容器中，加入6-氯-2，3，4，5-四氫-7，8- 二甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-3-苯并氮雜卓43. 8-50g, 400-600mL的二氯甲烷或三氯甲烷或二甲基甲酰胺溶液中的任一種，0-15°C內(nèi)滴加含有180-220g三溴化硼的二氯甲烷或三氯甲烷或二甲基甲酰胺溶液380-420mL中的一種，滴畢，于23-27°C反應(yīng)8_12小時，反應(yīng)完畢后，降溫至_20°C以下，緩慢滴加300-350mL甲醇、水或乙醇，滴畢，減壓濃縮，殘余物中加入450_500mL mL乙酸乙酯，超聲粉碎，過濾，乙酸乙酯洗滌，產(chǎn)品真空干燥，得白色粉末狀的中間體一。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的甲磺酸非諾多泮的制備方法，其特征是，所述中間體二制備如下在反應(yīng)容器中，加入中間體一 42-45g，水、甲醇或乙醇中的任一種680-700mL，于 0-20°C以內(nèi)滴加700-800mL mL濃度為5_30wt%碳酸氫鈉溶液，滴畢，攪拌，過濾，水洗，濾餅真空干燥，得淺灰色固體狀的中間體二 ；所述6-氯-2，3，4，5-四氫-1- (4-羥基苯基)-1H-3-苯并氮雜卓_7，8- 二酚甲磺酸鹽制備如下在反應(yīng)容器中，加入中間體二 30-34g，水、甲醇或乙醇溶液中的任一種175-180mL，攪拌，滴加含有7-20mL甲磺酸的水、甲醇或乙醇中的任一種溶液50-75mL，滴畢，19-21 °C反應(yīng)20-26小時；反應(yīng)畢，減壓濃縮，殘余物中加入300-340mL乙酸乙酯，攪拌，過濾，濾餅真空干燥，得白色粉末狀的甲磺酸非諾多泮。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種甲磺酸非諾多泮的制備方法，該方法包括通過三溴化硼脫甲基制備得到6-氯-2，3，4，5-四氫-1-(4-羥基苯基)-1H-3-苯并氮雜卓-7，8-二酚氫溴酸鹽再制備6-氯-2，3，4，5-四氫-7，8-二酚-1-(4-羥基苯基)-1H-3-苯并氮雜卓和6-氯-2，3，4，5-四氫-1-(4-羥基苯基)-1H-3-苯并氮雜卓-7，8-二酚甲磺酸鹽。本發(fā)明所述制備方法選擇性好，中間體一的制備收率高達90％以上，總收率達57％以上，且反應(yīng)穩(wěn)定，工藝簡潔。
文檔編號C07C303/32GK102276531SQ20111014237
公開日2011年12月14日 申請日期2011年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月30日
發(fā)明者衛(wèi)平, 張俊珺, 施猛, 李繼仁, 霍碧珊 申請人:揚子江藥業(yè)集團廣州海瑞藥業(yè)有限公司