專利名稱：3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪鹽酸鹽的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪鹽酸鹽的合成方法。
背景技術(shù)：
3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-[I，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪鹽酸鹽是一種用于制備西他列汀藥物中間體；磷酸西他列汀片，是一種新型降糖藥二肽基肽酶_4(DPP-4)抑制齊U，可提高人體自身降低過高血糖水平的能力，Januvia是DPP-4抑制劑類藥物中首種獲批準的藥物，化學(xué)名7-[(3R)-3-氨基-I-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四 氫-3-三氟甲基-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪磷酸鹽，具有廣闊的市場前景。 3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-[I，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪鹽酸鹽在合成藥物的過程中起到重要的作用。目前文獻報道的3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪鹽酸鹽的合成路線為
權(quán)利要求
1.一種3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-[I，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪鹽酸鹽的合成方法，其特征在于按以下步驟進行 (1)反應(yīng)器中加入乙醇和水合肼，加熱至58°C，滴加2-氯吡嗪，控溫60-61°C反應(yīng)15小時，冷至0°C用氫氧化鈉中和PH = 6，20°C攪拌I小時后用二甲苯稀釋，濃縮，殘留物在20-30°C用二氯甲烷/異丙醇萃取，過濾，濃縮后用甲基叔丁基醚稀釋，冷至0°C下繼續(xù)攪拌.2小時，過濾沉淀物，用冷甲基叔丁基醚洗滌，干燥(30°C /小于50mbar)得2，HPLC純度為.93. 30% ； (2)反應(yīng)器中加入氯苯、三氟乙酸酐，冷卻至0°C，激烈攪拌下分批加入2，控溫.3-5°C,加熱至50°C,加7. 0g(0. 07mol)甲磺酸于混合反應(yīng)液中，回流，蒸出三氟乙酸(bp72-75°C )，混合物在110°C反應(yīng)42小時，100°C反應(yīng)60小時，冷卻至20°C，用乙酸鈉作用減壓濃縮至干，用冷24% -27%的氨水調(diào)節(jié)pH至12，過濾洗滌。分出有機相，用飽和氯化鈉洗滌，干燥。用短硅膠柱過濾，用二氯甲烷洗滌，減壓濃縮濾液得到4，HPLC純度為99. I % ； (3)不銹鋼高壓釜內(nèi)氮氣保護，加入10%鈀碳及4的乙醇溶液，在23-25°C，4bar壓力下氫化反應(yīng)4. 5小時，過濾洗滌，濃縮，殘留物與氯化氫的乙醇溶液混合，混合液在25°C攪拌I小時，(TC攪拌2小時，_15°C下過夜，過濾分出沉淀物，用冷的乙醇/甲基叔丁基醚洗滌，干燥至恒重，得白色晶體，HPLC純度為99. 3%，即為3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-[1，.2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明提出了一種3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪鹽酸鹽的合成方法。步驟如下(1)加入乙醇和水合肼，滴加2-氯吡嗪,調(diào)pH=6，除雜后得2；(2)加入氯苯、三氟乙酸酐，攪拌下加入2，加熱，加甲磺酸于混合反應(yīng)液中，回流，蒸出三氟乙酸，使混合物反應(yīng)，減壓濃縮至干，調(diào)節(jié)pH至12，分出有機相除雜后得到4；(3)高壓釜內(nèi)氮氣保護下加入鈀碳及4的乙醇溶液，反應(yīng)后過濾洗滌濃縮，殘留物與氯化氫的乙醇溶液混合，混合液反應(yīng)后，分出沉淀物，洗滌干燥至恒重，得到本發(fā)明要求保護的產(chǎn)品。此方法起始原料易得，合成路線簡單，沒有大量副產(chǎn)物產(chǎn)生，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D487/04GK102796104SQ201110136679
公開日2012年11月28日 申請日期2011年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月25日
發(fā)明者齊備 申請人:蘭州久盛亞生物科技有限公司