專(zhuān)利名稱(chēng)：孟魯司特化合物及其新制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種孟魯司特鈉化合物及其新制法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱(chēng)哮喘)是一種復(fù)雜的綜合征，由肥大細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、T淋巴 細(xì)胞以及眾多炎癥介質(zhì)或細(xì)胞因子等共同參與并相互作用引起的慢性氣道炎癥。吸入型激素是長(zhǎng)期治療哮喘的首選藥物。然而，吸入型激會(huì)抑制兒童生長(zhǎng)、骨骼發(fā) 育以及引起其它的全身不良反應(yīng)癥狀；同時(shí)，患者對(duì)于吸入技術(shù)難以掌握，依從性差。因此 口服全身用的抗哮喘藥物是解決上述弊端的有效途徑。孟魯司特屬于白三烯D4受體拮抗劑，可與氣道中的白三烯選擇性的結(jié)合，阻斷過(guò) 敏介質(zhì)的作用，改善呼吸道炎癥，使氣道暢通，現(xiàn)在作為哮喘控制藥物具有突出的定位，在 哮喘治療過(guò)程的5個(gè)步驟中均以指導(dǎo)藥物出現(xiàn)在3個(gè)步驟中，因此孟魯司特鈉是全身用抗 哮喘藥物使用的主要口服制劑藥物。是一種高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗過(guò)敏藥， 具有廣闊的應(yīng)用前景。孟魯司特鈉，由美國(guó)默克公司研制，1998年2月首次在芬蘭和墨西哥上 市。孟魯司特鈉屬于呼吸系統(tǒng)藥，英文名為WontelukastSodium，化學(xué)名稱(chēng)為 [R-(E)]-l-[[[l_[3-[2-[7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基_3-[2-(1_羥基-1-甲基乙基)苯 基]丙基]硫]甲基]環(huán)丙烷乙酸鈉，分子式=C35H35ClNNaO3S,分子量608. 18，結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1. 一種式(I)所示結(jié)構(gòu)的孟魯司特鈉化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制法，其中，在步驟(1)中，所述陽(yáng)離子交換樹(shù)脂為DOOl型強(qiáng) 酸性苯乙烯系陽(yáng)離子交換樹(shù)脂或GB/T 13659-2008 001 X 7強(qiáng)酸性苯乙烯系陽(yáng)離子交換樹(shù)脂。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制法，其中，在步驟(1)中，通過(guò)能溶解孟魯司特鈉的溶劑將 其溶解，然后將所得溶液通過(guò)強(qiáng)酸性離子交換樹(shù)脂進(jìn)行離子交換和吸附處理，所述能溶解 孟魯司特鈉的溶劑為水，醇如甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇或其混合物等，醇的水溶液，氯仿，或 正己烷，優(yōu)選使用水、正丁醇、或正丁醇水溶液，更優(yōu)選水。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制法，其中，在步驟O)中，用氫氧化鈉水溶液進(jìn)行洗脫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制法，其中，在步驟O)中，所述堿性鈉鹽為碳酸鈉或碳酸氫 鈉；和/或所述醇為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或其組合，優(yōu)選甲醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制法，其中，在步驟O)中，洗脫液流過(guò)離子交換樹(shù)脂的速度 在0. 8-2. 5ml/min范圍內(nèi)，優(yōu)選1. 0-1. 8ml/min范圍內(nèi)，更優(yōu)選約1. 5ml/min。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制法，其中，在步驟( 中，用酸溶液進(jìn)行洗脫，將吸附的孟魯 司特酸洗脫下來(lái)，收集洗脫液，減壓濃縮，用氫氧化鈉水溶液或堿性鈉鹽水溶液進(jìn)行中和， 調(diào)節(jié)PH值，過(guò)濾除去不溶物，得到洗脫母液。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制法，其中，在步驟C3)中，作為色譜柱，其中的固定相使用硅 膠或氧化鋁。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制法，其中，在步驟(3)中，作為流動(dòng)相，使用體積占流動(dòng)相 20-50%的甲醇和體積占流動(dòng)相50-80%的pH為7_10的堿水溶液的混合液，其中所述的堿選自氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉中的一種，更優(yōu)選使用體積占流動(dòng)相40 %的甲醇和體積占流動(dòng)相60 %的pH為8的氫氧化鈉溶液 的混合液。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或9任一項(xiàng)所述的制法，其中，在步驟(3)中，流動(dòng)相的流速為 3. 5-5. 8ml/min，優(yōu)選 4. Oml/min，色譜柱的溫度為 25_30°C。
全文摘要
本發(fā)明提供孟魯司特鈉化合物及其新制法，該方法包括(1)用強(qiáng)酸性離子交換樹(shù)脂對(duì)孟魯司特鈉進(jìn)行吸附和離子交換；(2)用氫氧化鈉水溶液、氫氧化鈉醇水溶液、堿性鈉鹽水溶液或者堿性鈉鹽醇水溶液進(jìn)行洗脫；(3)將洗脫母液通過(guò)色譜柱進(jìn)行分離純化。通過(guò)本發(fā)明精制方法得到高純度的孟魯司特鈉化合物，大大提高了孟魯司特鈉的純度和含量，提高制劑的產(chǎn)品質(zhì)量，減少了毒副作用，保障了臨床用藥的安全，本方法工藝簡(jiǎn)單，成本低，收率高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D215/18GK102060762SQ20111003225
公開(kāi)日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2011年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月28日
發(fā)明者廖愛(ài)國(guó) 申請(qǐng)人:海南美大制藥有限公司