專利名稱：制備5-脂氧合酶活化蛋白抑制劑及其中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本說明書公開用于制備5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制劑及其中間體的方法。具體地，本說明書公開制備3_[3_(叔丁基硫基)-1_[4-(6_乙氧基-卩比卩定_3_基)節(jié)基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸、3-[3-(叔丁基硫基)-I-[4- (6-乙氧基-吡啶-3-基)芐基]-5- (5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2- 二甲基-丙酸鈉鹽的無水C型多晶型體，以及用于所述方法的中間體的方法。
背景技術(shù)：
白三烯是生物化合物，其在白三烯合成途徑中由花生四烯酸形成。白三烯主要由嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、肥大細胞、嗜堿粒細胞、樹突細胞、巨噬細胞和單核細胞合成。白三烯已經(jīng)涉及生物作用，包括，僅例示，平滑肌肌收縮、白細胞活化、細胞因子分泌、粘液分泌和血管功能。 FLAP是蛋白的MAPEG(參與類花生酸和谷胱甘肽代謝的膜相關(guān)蛋白)蛋白家族的一個成員。FLAP負責結(jié)合花生四烯酸并將其轉(zhuǎn)移至5-脂氧合酶。5-脂氧合酶然后可以催化兩步氧合作用，并將和花生四烯酸脫水，將其轉(zhuǎn)化為中間體化合物5-HPETE (5-過氧羥基二十碳四烯酸)，并在FLAP的存在下將5-HPETE轉(zhuǎn)化為白三烯A4 (LTA4)。LTA4被LTA4水解酶轉(zhuǎn)化為LTB4,或者，LTA4被LTC4合酶作用，其將LTA4與還原的谷胱甘肽(GSH)結(jié)合形成細胞內(nèi)產(chǎn)物白三烯C4(LTC4)15 LTC4在Y-谷氨?；?轉(zhuǎn)肽酶和二肽酶的作用下轉(zhuǎn)化為白三烯D4(LTD4)和白三烯E4(LTD4)。作為半胱氨酰白三烯形成中的唯一限速酶(committedenzyme), LTC4合酶起到關(guān)鍵作用。制備FLAP抑制劑，尤其是3_ [3_ (叔丁基硫基)_1_ [4_ (6_乙氧基-卩比唳-3-基)芐基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-1Η-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸，以及FLAP抑制劑合成中的中間體的方法，已經(jīng)公開在國際專利申請W02007/056021中。國際專利申請WO 2007/056021公開了制備FLAP抑制劑的線性方法。具體地，WO 2007/056021公開了通過以下方案A制備3-[3-(叔丁基硫基)-I-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)芐基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-IH-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙
酸的方法
權(quán)利要求
1.制備式(II)化合物或其鹽的方法
2.制備式(II)化合物或其鹽的簡易方法
3.根據(jù)權(quán)利要求I或權(quán)利要求2的方法，用于制備式(II)化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或權(quán)利要求2的方法，用于制備式(II)化合物的鹽。
5.制備式(I)化合物的方法
6.制備式(I)化合物的簡易方法
7.根據(jù)權(quán)利要求I至6中任一項的方法，其中L選自氯和溴。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中L為氯。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中在<20°C加入所述氯化劑，然后將混合物在大約20° C至大約35° C加熱。
10.根據(jù)權(quán)利要求I至9中任一項的方法，其中所述堿選自MOH、M2CO3和MHCO3，其中M選自Li (鋰)、Na (鈉)、K (鉀)和Cs (銫)；1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0] i^一碳_7_烯；以及R’ R”R”’ N，其中R’、R”和R”’各自獨立地為C1-C6烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述堿為Μ0Η。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述堿為Κ0Η。
13.根據(jù)權(quán)利要求I至12中任一項的方法，其中所述溶劑選自C1-C6醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷及其混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述溶劑選自乙醇、I-丙醇、2-丙醇、2-丁醇、仲丁醇及其混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求I至14中任一項的方法，其中所述式(VII)化合物為游離堿的形式。
16.根據(jù)權(quán)利要求I至14中任一項的方法，其中所述式(VII)化合物為鹽的形式。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述式(VII)化合物的鹽選自氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽和磷酸鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求I至17中任一項的方法，其中所述式(VI)化合物為游離堿的形式。
19.根據(jù)權(quán)利要求I至17中任一項的方法，其中所述式(VI)化合物為鹽的形式。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述式(VI)化合物的鹽為二鹽酸鹽。
21.制備式(I)化合物的無水C型多晶型體的方法
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述反應(yīng)在大約48°C至大約55° C進行。
23.制備式(I)化合物的無水C型多晶型體的方法
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中所述醇為乙醇。
25.根據(jù)權(quán)利要求23或權(quán)利要求24的方法，其中所述方法在大約48°C至大約78° C進行。
26.根據(jù)權(quán)利要求23至25中任一項的方法，其中所述反應(yīng)混合物的含水量為<3%。
27.制備式(III)化合物或其鹽的方法
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中Z為-O[C(R1)2]ffl[C(R2)2Jn,R1Slm為I且η為O。
29.根據(jù)權(quán)利要求27或權(quán)利要求28的方法，其中Y為任選地被-C1-C6烷基取代的雜芳基。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中Y為任選地被甲基取代的吡啶基。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中Y為5-甲基-吡啶基。
32.根據(jù)權(quán)利要求27至31中任一項的方法，其中R13為-C1-C6烷基且L2為S、-S(=0)或-S(=0)2。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中R13為叔丁基且L2為S。
34.根據(jù)權(quán)利要求27至33中任一項的方法，其中R7為C1-C6亞烷基C(=0) OC1-C6烷基。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中R7為-CH2C(CH3)2C(ZO)OC1-C6烷基。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中R7為-CH2C(CH3)2C(=0)OCH2CH3。
37.根據(jù)權(quán)利要求27至36中任一項的方法，其中Lltl為芳基，X為鍵且G6為雜芳基。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中Lltl為苯基，X為鍵且G6為被-OCH3或-OCH2CH3取代的批唳基。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中Lltl為苯基，X為鍵且G6為被-OCH2eH3取代的吡啶基。
40.制備式(IIIa)化合物的方法
41.根據(jù)權(quán)利要求27至40中任一項的萬法，其中所述式(IV)或(IVa)化合物為游離堿的形式。
42.根據(jù)權(quán)利要求27至40中任一項的方法，其中所述式(IV)或(IVa)化合物為鹽的形式。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中所述鹽選自氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽和丙酸鹽。
44.根據(jù)權(quán)利要求27至43中任一項的方法，其中所述溶劑選自C1-C6醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃及其混合物。
45.根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中所述溶劑為C1-C6醇，其選自乙醇、2-丙醇及其混合物。
46.根據(jù)權(quán)利要求27至45中任一項的方法，其中所述酸為羧酸。
47.根據(jù)權(quán)利要求46的方法，其中所述羧酸選自異丁酸、檸檬酸、酒石酸、乙酸、丙酸、丁酸、二苯甲?；剖?例如，二苯甲?；剖釂嗡衔锘驘o水二苯甲酰基酒石酸)、二甲苯甲?；剖帷⑻O果酸、馬來酸、苯甲酸、3-苯基乙酸、三苯基乙酸、苯二甲酸、2-羥基苯基乙酸、蒽-9-甲酸、甲氧基乙酸、羥基丙二酸、戊二酸、草酸、三氯乙酸，樟腦酸、乙基己酸、萘基乙酸及其混合物。
48.根據(jù)權(quán)利要求47的方法，其中所述羧酸選自二苯甲?；剖釂嗡衔锖彤惗∷?。
49.根據(jù)權(quán)利要求47的方法，其中所述羧酸為二苯甲?；剖崤c檸檬酸的混合物。
50.根據(jù)權(quán)利要求27至48中任一項的方法，其中所述反應(yīng)在大約5°C至大約70° C進行。
51.根據(jù)權(quán)利要求49的方法，其中所述反應(yīng)在大約30°C至大約70° C進行。
52.制備式(II)化合物的方法
53.制備式(I)化合物的方法
54.制備式(II)化合物或其鹽的簡易方法，
55.制備式(I)化合物的簡易方法
56.根據(jù)權(quán)利要求54或權(quán)利要求55的方法，其中所述堿為氫氧化鈉。
57.根據(jù)權(quán)利要求54或權(quán)利要求55的方法，其中所述C1-C6醇為2-丙醇。
58.根據(jù)權(quán)利要求54或權(quán)利要求55的方法，其中所述溶劑為2-甲基四氫呋喃。
59.制備式(I)化合物的無水C型多晶型體的方法
全文摘要
本發(fā)明提供用于制備5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制劑及其中間體的方法。具體地，提供制備3-[3-(叔丁基硫基)-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)芐基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸、3-[3-(叔丁基硫基)-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)芐基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基-甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸鈉的無水C型多晶型體的方法，以及用于所述方法的中間體。
文檔編號C07D403/14GK102822166SQ201080060467
公開日2012年12月12日 申請日期2010年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月3日
發(fā)明者C.F.克拉福德, S.加西亞, J.P.格雷厄姆, S.J.哈林, N.P.亨利, S.A.赫米塔格, J.H.赫特欽森, T.R.基爾, A.肯尼迪, A.M.馬森, M.S.斯科特, N.M.史密斯, N.S.斯托克, Y.塔泰諾, L.S.特勞, P.G.特納, C.J.瓦利斯, R.D.威拉西 申請人:葛蘭素集團有限公司, 潘米拉制藥有限責任公司