專利名稱：新型血管滲漏阻斷劑的制作方法
新型血管滲漏阻斷劑
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種新型血管滲漏阻斷劑。
背景技木
造成增加的血管滲透性的內(nèi)皮屏障的破壞，導(dǎo)致很多發(fā)病進展，例如，導(dǎo)致各種炎癥性疾病、急性肺損傷及糖尿病性視網(wǎng)膜病變[1，2]。內(nèi)皮滲透性借助如粘合連接(AJs，adherent junction)及緊密連接(TJs)等相鄰內(nèi)皮細胞之間的細胞-細胞連接(cell-celljunctions)而進行緊固的調(diào)節(jié)[3，4]。緊密連接(TJs)是由與閉合蛋白、封閉蛋白、連接粘附分子(JAMs, junction adherent molecules)及封閉小帶(Z0, zonula occluden)等很多蛋白質(zhì)組成。閉合蛋白、封閉蛋白及連接粘附分子作為具有連接特性的重要細胞膜滲透蛋白質(zhì)，參與相鄰細胞的相向的內(nèi)皮膜之間的緊密的加封形成[3]。閉合蛋白及封閉蛋白形成同源ニ聚體橋，封閉小帶及黏著斑蛋白將這些細胞膜滲透蛋白質(zhì)連接在肌動蛋白絲[5-7]。眾所周知，連接周圍肌動蛋白的動カ調(diào)節(jié)對緊密連接在肌動蛋白細胞骨架的緊密連接(TJs)產(chǎn)生直接或間接的影響，來調(diào)節(jié)細胞間隙滲透性[8，9]。事實上，在各種條件下，具有能夠證明對緊密連接(TJ)復(fù)合體的變化，參與肌動蛋白細胞骨架的臨時表達，動カ性結(jié)構(gòu)化及空間分布的很多證據(jù)[10]。因此，肌動蛋白對緊密連接(TJs)的完整性，即調(diào)節(jié)內(nèi)皮滲透性起到非常重要的作用。再結(jié)構(gòu)化為肌動蛋白細胞骨架的外皮肌動蛋白環(huán)以及在緊密連接(TJ)蛋白質(zhì)的細胞周圍一同再分布是在內(nèi)皮屏障強化中是必不可少的項目。眾所周知，不少分子對外皮肌動蛋白環(huán)的形成十分重要[11]。據(jù)觀察，經(jīng)過磷酸化的肌球蛋白輕鏈(P-MLC)及其激酶，即肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK)在強化被鞘氨醇磷酸酯(S1P, sphingosine-1-phosphate)誘導(dǎo)的EC(extracellular)屏障期間分布在外皮部位[12,13],這對于調(diào)節(jié)內(nèi)皮屏障功能方面來說，對空間性地規(guī)定的肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK, myosinlightchainkinase)活化起到重要的作用。外皮部位的肌球蛋白輕鏈(MLC)磷酸化促進肌動蛋白絲及肌球蛋白的相互作用，這使外皮肌動蛋白環(huán)結(jié)構(gòu)實現(xiàn)穩(wěn)定化，結(jié)果使細胞周圍的緊密連接CU)蛋白質(zhì)復(fù)合體的穩(wěn)定化得到増加[11]。作為F-肌動蛋白結(jié)合蛋白質(zhì)的接觸蛋白(contactin)參與外皮肌動蛋白重排[14]。接觸蛋白酪氨酸磷酸化以及向其外皮肌動蛋白的轉(zhuǎn)位(Translocation)與強化的內(nèi)皮屏障功能有關(guān)[13]。并且，經(jīng)過磷酸化的接觸蛋白(contactin)在外皮環(huán)通過SH3-域(domain)結(jié)合在肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK),如上所述表示在外皮肌動蛋白聚合化的位置的接觸蛋白(contactin)-肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK)的相互作用使肌動蛋白-肌球蛋白相互作用局部化于最佳位置來強化屏障功能[13]。糖尿病性視網(wǎng)膜病變(DR)為最普通的血管視網(wǎng)膜病，對于成人來說是法定盲的主要因素[15]。DR的最初癥狀為，血管-視網(wǎng)膜屏障(BRB)破壞所導(dǎo)致的視網(wǎng)膜血管滲漏(leakage)，這致使接下來發(fā)生視網(wǎng)膜浮腫及內(nèi)皮細胞増殖癥狀后續(xù)[16]。BRB為被分化的眼睛的微細血管的選擇性內(nèi)皮屏障。在血管視網(wǎng)膜病變的初期過程中發(fā)生BRB的破壞，這在増殖性血管視網(wǎng)膜病變的非可逆性的血管新生之前可以恢復(fù)[17]。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)改變緊密連接的完整性，并實現(xiàn)內(nèi)皮細胞的細胞骨架的結(jié)構(gòu)化，由此在BRB破壞起到重要作用，這在DR的發(fā)病期間增加滲透性[18，19]。目前，正興起對BRB破壞的這種初期及可逆步驟進行靶向的治療法的要求。在本說明書全文中，參照多個論文及專利文獻，并表示其引用。引用的論文及專利文獻的掲示內(nèi)容，作為參照其通篇插入于本說明書，來更明確地說明本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的水平及本發(fā)明的內(nèi)容。

發(fā)明內(nèi)容技術(shù)問題本發(fā)明者為了開發(fā)能夠預(yù)防或治療血管的完整性(integrity)損傷而導(dǎo)致的血管滲漏引起的疾病的物質(zhì)，努力進行了研究。其結(jié)果，本發(fā)明者作為抑制血管內(nèi)皮細胞損傷的研究項目，對具有與本發(fā)明者已規(guī)定的人參皂苷Rkl及Rg3類似的分子骨架的物質(zhì)進行合成，這些物質(zhì)抑制血管內(nèi)皮細胞的凋亡，抑制借助血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)而誘導(dǎo)的肌動蛋白應(yīng)カ纖維的形成，增加外皮肌動蛋白環(huán)(cortical actin ring)的結(jié)構(gòu),提高血管細胞之間的緊密連接(TJ，tight junction)的穩(wěn)定性來預(yù)防或治療有關(guān)血管滲漏疾病，從而完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明的目的在于提供ー種新型的人參皂苷Rkl和/或Rg3類似物。本發(fā)明的再一目的在于提供ー種血管滲漏(vascular leakage)疾病的預(yù)防或治療用藥劑學(xué)組合物。本發(fā)明的另一目的在于提供ー種血管滲漏(vascular leakage)疾病預(yù)防或治療用食品組合物。本發(fā)明的又一目的在于提供ー種血管滲漏(vascular leakage)疾病預(yù)防或治療方法。本發(fā)明的其他目的及優(yōu)點，通過所附的發(fā)明的內(nèi)容、權(quán)利要求書及附圖
將變得更加明確。解決問題的手段根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，本發(fā)明提供ー種由以下化學(xué)式I表示的化合物，該化合物是人參阜苷(Ginsenoside)Rkl或Rg3類似物。化學(xué)式I
權(quán)利要求
1.由以下化學(xué)式I表示的化合物，該化合物是人參皂苷Rkl或Rg3類似物 化學(xué)式I
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在干， 由以下化學(xué)式2表示的化合物，該化合物是上述人參皂苷Rkl或Rg3類似物 化學(xué)式2
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在干， 由以下化學(xué)式3表示的化合物，該化合物是上述人參皂苷Rkl或Rg3類似物 化學(xué)式3
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于，上述X為氧。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在干，上述R1為氫，鹵素，C1,烷基，C3_8環(huán)烷基，C2_10稀基，C3_8環(huán)稀基，作為雜原子包含氧、硫或氣的C2_8雜環(huán)燒基，作為雜原子包含氧、硫或氣的C3_1(|雜環(huán)燒基燒基，C2_20燒氧基燒基，C3_20燒氧基燒氧基燒基，作為雜原子包含氧、硫或氮的c3_8雜環(huán)烯基，C1,醇，C1J烯醇，C2_20?；珻1,酰胺基，CV5胺，c2_15酷，硫酸鹽，羧基，c3_20羧基烷基，c3_20羧基烯基，c3_20烷基羰基，c3_20烯基羰基，c3_20烷基羧基烷基，c3_20烷基羧基烯基，C3_20烯基羧基烷基，c4_20烯基羧基烯基，c6_20芳基，c6_20芳烷基，c6_20烷芳基，作為雜原子包含氮的c3_2(l雜芳基或c6_2(l芳基羰基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在干，上述R1為氫，C1,烷基，C3_8環(huán)烷基，C2_10稀基，C3_8環(huán)稀基，作為雜原子包含氧的C2_8雜環(huán)燒基，作為雜原子包含氧的C3_1(l雜環(huán)燒基燒基，C2_20燒氧基燒基，C3_10燒氧基燒氧基燒基，作為雜原子包含氧的C3_8雜環(huán)稀基，C1,醇，C1,烯醇，C1,酰胺基，CV5胺，c2_15酷，硫酸鹽，羧基，c3_20羧基烷基，c3_20羧基烯基，c3_20烷基擬基，C3_20稀基擬基，C3_20燒基竣基燒基，C3_20燒基竣基稀基，C3_20稀基竣基燒基，C4_20稀基羧基烯基，C6_20芳基，c6_20芳烷 基，c6_20烷芳基，作為雜原子包含氮的c3_2(l雜芳基或c6_2(l芳基羰基。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于，在上述R1中，上述環(huán)烷基或雜環(huán)烷基根據(jù)羥基，齒素，C1^5烷基，C1^5醇，C1^5烷氧基，c2_8烷氧基烷基，c6_20芳基，c7_20芳基羰基或該兀素的組合進行取代；上述C3_1(l環(huán)稀基或雜環(huán)稀基根據(jù)輕基，齒素，Cu燒基,C2_8燒基擬基，C3-S燒基擬基燒基，C1^醇,Cu燒氧基，C2_8燒氧基燒基，C6_20芳基，C7_20芳基擬基或該兀素的組合進行取代；上述芳基根據(jù)輕基，1 素，C1^燒基，C1^醇，C1^燒氧基，C2_8燒氧基燒基，硝基，C2_8燒基擬基氣基或該兀素的組合進行取代；上述芳燒基根據(jù)輕基，齒素，C1^燒基，C^5醇，C^5燒氧基，C2_8燒氧基燒基，硝基，C2_8燒基擬基氣基或該兀素的組合進行取代；上述燒芳基根據(jù)輕基，齒素，C1^燒基，C^5醇，C1^燒氧基，C2_8燒氧基燒基，硝基，C2_8燒基擬基氣基或根據(jù)該元素的組合進行取代；上述芳基羰基根據(jù)羥基，鹵素，C1^5烷基，CV5醇，C1^5烷氧基，C2_8燒氧基燒基，硝基，C2_8燒基擬基氣基或該兀素的組合進行取代；上述雜芳基根據(jù)輕基，1 素，C1^燒基，C^5醇,C^5燒氧基，C2_8燒氧基燒基，硝基，C2_8燒基擬基氣基或該兀素的組合進行取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于，上述R21為直鏈或支鏈的c2_15烷基，C3_10環(huán)燒基，C2_15稀基，C3_10環(huán)稀基，C2_15竣基燒基，C2_15燒基擬基，C3_15竣基稀基，C2_15稀基擬基，c3_15烷基羧基烷基，C3_15烷基羧基烯基，C3_15烯基羧基烷基，C2,烯基羧基烯基，作為雜原子包含氧、硫或氣的C2_1(l雜環(huán)燒基，作為雜原子包含氧、硫或氣的C3_1(l雜環(huán)燒基燒基，C2_20燒氧基燒基，C3_30燒氧基燒氧基燒基，作為雜原子包含氧、硫或氣的C3_1(|雜環(huán)稀基，C^20醇，C1J烯醇，C2,酰基，C1,酰胺基，C1,胺或c2_15酷。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于，上述R22為氫，羥基或CV5烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于，上述R23為CV5烷基或?qū)τ谂cR21和R22一同結(jié)合的碳形成雙鍵。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在子，上述……表示雙鍵。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述化合物，其特征在于，上述人參皂苷Rkl或Rg3類似物是由以下化學(xué)式表示的化合物，該化合物選自由化學(xué)式4至化學(xué)式46組成的群中 化學(xué)式4
13.—種血管滲漏疾病預(yù)防或治療用藥劑學(xué)組合物，其特征在于，包含 (a)藥劑學(xué)有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至12中任一項所述的人參皂苷Rkl或Rg3類似物；以及 (b)藥劑學(xué)上允許的鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥劑學(xué)組合物，其特征在于，上述血管滲漏疾病為糖尿病、炎癥、視網(wǎng)膜病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、青光眼、狹窄癥、再狹窄癥、動脈硬化癥、動脈粥樣硬化癥、腦浮腫、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、葡萄膜炎、炎癥性腸道疾病、黃斑水腫、癌、高脂血癥、缺血性疾病、糖尿病性足部潰瘍、肺性高血壓、急性肺損傷、心肌缺血、心功能不全、急性下肢缺血、心肌梗塞、腦中風(fēng)、缺血或再灌注損傷、血管滲漏綜合征(VLS)、浮腫、移植排斥反應(yīng)、燒傷、急性或成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、敗血癥或自身免疫疾病。
15.ー種血管滲漏疾病預(yù)防或改善用食品組合物，其特征在于，包含根據(jù)權(quán)利要求I至14中任一項所述的人參皂苷Rkl或Rg3類似物作為有效成分。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的血管滲漏疾病預(yù)防或改善用食品組合物，其特征在于，上述血管滲漏疾病為糖尿病、炎癥、視網(wǎng)膜病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、青光眼、狹窄癥、再狹窄癥、動脈硬化癥、動脈粥樣硬化癥、腦浮腫、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、葡萄膜炎、炎癥性腸道疾病、黃斑水腫、癌、高脂血癥、缺血性疾病、糖尿病足潰瘍、肺性高血壓、急性肺損傷、心肌缺血、心功能不全、急性下肢缺血、心肌梗塞、腦中風(fēng)、缺血或再灌注損傷、血管滲漏綜合征(VLS)、浮腫、移植排斥反應(yīng)、燒傷、急性、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、敗血癥或自體免疫疾病。
17.—種血管滲漏疾病預(yù)防或治療方法，該方法包括向需要上述權(quán)利要求17的藥劑學(xué)組合物的對象投用上述藥劑學(xué)組合物的步驟。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的血管滲漏疾病預(yù)防或治療方法，其特征在于，上述血管滲漏疾病為糖尿病、炎癥、視網(wǎng)膜病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、青光眼、狹窄癥、再狹窄癥、動脈硬化癥、動脈粥樣硬化癥、腦浮腫、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、葡萄膜炎、炎癥性腸道疾病、黃斑水腫、癌、高脂血癥、缺血性疾病、糖尿病足潰瘍、肺性高血壓、急性肺損傷、心肌缺血、心功能不全、急性下肢缺血、心肌梗塞、腦中風(fēng)、缺血或再灌注損傷、血管滲漏綜合征(VLS)、浮腫、移植排斥反應(yīng)、燒傷、急性或成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、敗血癥或自體免疫疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型的血管滲漏阻斷劑，本發(fā)明的新型的血管滲漏阻斷劑抑制血管內(nèi)皮細胞的凋亡，抑制借助血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)而誘導(dǎo)的肌動蛋白應(yīng)力纖維的形成，增加外皮肌動蛋白環(huán)的結(jié)構(gòu)，提高血管細胞之間的緊密連接(TJ，tight junction)的穩(wěn)定性來抑制血管滲漏。本發(fā)明的血管滲漏阻斷劑不僅抑制血管的透過性，而且具有能夠復(fù)原損傷的血管的完整性(integrity)的活性。因此，本發(fā)明的血管滲漏阻斷劑可以預(yù)防或治療血管滲漏所導(dǎo)致的各種疾病。本發(fā)明的血管滲漏阻斷劑由于在商業(yè)上容易購買，作為合成方法優(yōu)秀的物質(zhì)，將膽固醇利用為母核來合成，因此商業(yè)性合成可行性(feasibility)非常優(yōu)秀。
文檔編號C07D309/04GK102656153SQ201080048983
公開日2012年9月5日 申請日期2010年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月29日
發(fā)明者徐永鉅, 權(quán)寧根 申請人:延世大學(xué)校產(chǎn)學(xué)協(xié)力團, 韓獨藥品株式會社