專利名稱：作為煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的吡啶基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適用于抑制煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(NAMPRT)的吡啶基衍生物并涉及這種吡啶基衍生物的醫(yī)療用途。
背景技術(shù)：
煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(NAMPRT)的抑制導(dǎo)致NF_kB的抑制，NF-kB的抑制是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的細(xì)胞濃度降低的結(jié)果(Beauparlant等(2007)AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and CancerTherapeutics,2007 Oct 22-26 Abstract nr A82 ;和 Roulson 等(2007)AACR-NCI-EORTCInternational Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics,20070ct 22-26Abstract nr A81)。由于DNA修復(fù)所需高ADP-核糖基化活性的原因，腫瘤細(xì)胞具有高NAMPRT表達(dá)和高NAD轉(zhuǎn)換率，基因組穩(wěn)定性及端粒維持使它們對(duì)NAMPRT抑制比正常細(xì)胞更敏感。這也提供了使用本發(fā)明的化合物結(jié)合DNA損傷劑用于今后的臨床試驗(yàn)的理由。NAD的生物合成途徑示于圖I。NAMPRT參與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和NAD⑵的生物合成。NAD可以在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中通過(guò)三種不同的途徑被合成由色氨酸起始經(jīng)由喹啉酸合成、由煙酸(煙堿酸)起始合成或由煙酰胺(煙堿酰胺)起始合成。喹啉酸利用見(jiàn)于肝腎和腦中的喹啉酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶 與磷酸核糖焦磷酸反應(yīng)形成煙酸單核苷酸(dNAM)。煙酸(煙堿酸)利用廣泛分布在各種組織中的煙酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶@與PRPP反應(yīng)形成煙酸單核苷酸(dNAM)。煙酰胺(煙堿酰胺)利用也是廣泛分布在各種組織中的煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(NAMPRT)①與PRPP反應(yīng)得到煙酰胺單核苷酸(NAM)。一磷酸腺苷對(duì)單核苷酸的后續(xù)加成導(dǎo)致形成相應(yīng)的二核苷酸煙酸單核苷酸和煙酰胺單核苷酸與ATP反應(yīng)，分別形成煙酸腺嘌呤二核苷酸(dNAD)和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)。這兩個(gè)反應(yīng)雖然是采取不同的途徑發(fā)生的，但它們都由相同的酶，即NAD焦磷酸化
酶催化 。需要進(jìn)一步的酰胺化步驟將煙酸腺嘌呤二核苷酸(dNAD)轉(zhuǎn)化成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD) 。催化此反應(yīng)的酶是NAD合成酶。NAD是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAD (P))的直接前體。反應(yīng)由NAD激酶催化。詳見(jiàn)例如Cory J. G. Purine andpyrimidine nucleotide metabolism, 在“Textbook of Biochemistry and ClinicalCorrelations” (第三版，Devlin, T, Wiley, Brisbane 1992 年，第 529-574 頁(yè))。正常細(xì)胞通常可以利用煙酸和煙酰胺兩種前體進(jìn)行NAD(P)合成，并且在許多情況下另外可利用色氨酸或其代謝物。因此，鼠膠質(zhì)細(xì)胞使用煙酸、煙酰胺和喹啉酸(Grant等(1998) J. Neurochem. 70 :1759-1763)。人體淋巴細(xì)胞使用煙酸和煙酰胺(Carson等(1987) J. Immunol. 138 :1904-1907 ；Berger 等(1982)Exp. Cell Res. 137 ;79_88)。大鼠肝細(xì)胞使用煙酸、煙酰胺和色氨酸(Yamada 等(1983) Int. J. Vit. Nutr. Res. 53 :184-1291 ；Shin 等(1995)Int. J. Vit. Nutr. Res. 65 143-146 ；Dietrich(1971)Methods EnzymoI. 18B ；144-149)。人體紅細(xì)胞使用煙酸和煙酸胺(Rocchigiani 等(1991)Purine and pyrimidinemetabolism in man VII Part B,編輯 Harkness 等，Plenum Press New York,第 337-3490頁(yè))。豚鼠的白細(xì)胞使用煙酸(Flechner 等(1970)，Life Science9 :153-162)。NAD(P)參與對(duì)細(xì)胞至關(guān)重要的多種生化反應(yīng)，因此對(duì)其進(jìn)行的研究較為詳盡。NAD(P)在腫瘤發(fā)育和生長(zhǎng)中的作用也得到了研究。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有許多腫瘤細(xì)胞利用煙酰胺進(jìn)行細(xì)胞NAD (P)合成。在腫瘤細(xì)胞中不能利用在許多正常細(xì)胞類(lèi)型中構(gòu)成替代前體的煙酸和色氨酸，或者不能在足夠細(xì)胞存活的程度上加以利用。選擇性抑制僅在煙酰胺途徑上的酶則構(gòu)成了選擇腫瘤特異性藥物的方法。這已經(jīng)由NAMPRT抑制劑AP0866所例證(見(jiàn)Hasmann 和 Schemainda, Cancer Res 63(21) :7463-7442)。已知按特定方式取代的各種吡啶衍生物具有藥理學(xué)上有用的性質(zhì)，公認(rèn)的是抑制NAMPRT。以下公布的專利申請(qǐng)中描述了這種化合物W0 2006/066584、W02003/097602、WO2003/097601、WO 2002/094813, WO 2002/094265, WO 2002/042265, WO 1997/048695、WO1997/048696、WO 1997/048397、WO 1999/031063、WO 1999/031060 和 WO 1999/031087。然而，所有這些化合物在結(jié)構(gòu)上與本發(fā)明的化合物不同。

發(fā)明內(nèi)容
據(jù)信本發(fā)明的新型化合物作用于煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(NAMPRT)，并且NF_kB的下游抑制是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的細(xì)胞濃度降低的結(jié)果。因此，本發(fā)明根據(jù)權(quán)利要求I提供通式(I)化合物，并且提供這些化合物在醫(yī)藥方面的應(yīng)用，參見(jiàn)權(quán)利要求13-19。酶NAMPRT的抑制劑可用來(lái)治療癌癥(W0 1997/48696)、導(dǎo)致免疫抑制(W01997/48397)、用于治療涉及血管生成的疾病(W0 2003/80054)、用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或感染性休克(W0 2008/025857)、用于預(yù)防和治療缺血(PCT/EP2009/052572[未公布的申請(qǐng)])或者用于預(yù)防和治療糖尿病腎病(Song等[2008]Am J Physiol Renal Physiol 295 F1485-F1494])。


圖I示出NAD生物合成的途徑(來(lái)自Biedermann E.等，WO 00/50399)。發(fā)明詳述本發(fā)明的化合物本發(fā)明i. a.涉及適用于抑制煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(NAMPRT)的特定吡啶基衍生物。本發(fā)明涉及式(I)化合物
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中Q選自吡啶-3-基和吡啶-4-基。
3.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的化合物，其中p是0-2的整數(shù)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中當(dāng)Y是(ii)或(iii)類(lèi)型的基團(tuán)時(shí)，p是整數(shù)0，而當(dāng)Y是(i)類(lèi)型的基團(tuán)時(shí)，p是0-1的整數(shù)。
5.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的化合物，其中r是5-9的整數(shù)。
6.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的化合物，其中Z是單鍵，且A是任選取代的C3_8-環(huán)烷基。
7.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的化合物，其中Z是磺?；?，且A選自任選取代的C3-S-環(huán)燒基和任選取代的(V6-燒基。
8.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的化合物，其中Z是磺酰基，且A是任選取代的芳基。
9.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的化合物，其中當(dāng)Z是單鍵時(shí)，r是7-10的整數(shù)，而當(dāng)Z是-S ( = 0) 2_ 時(shí)，r 是 6_9。
10.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的化合物，其中當(dāng)B是單鍵時(shí)，s是1-5，而當(dāng)B是_0_時(shí)，s是0_2。
11.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的化合物，其中Cy選自任選取代的雜環(huán)基和任選取代的芳基。
12.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的化合物，其選自以下的化合物 2-氰基-1-(7-(環(huán)己基(3-嗎啉代丙基)氨基)辛基)-3-(卩比啶-4-基)胍、 2-氰基-1-(7-(環(huán)己基(3-嗎啉代丙基)氨基)庚基)-3-(卩比啶-4-基)胍、 2-氰基-1-(6-(環(huán)己基(3-嗎啉代丙基)氨基)己基)-3-(卩比啶-4-基)胍、 1-(8-(環(huán)己基(3-嗎啉代丙基)氨基)辛基)-3-(卩比啶-3-基甲基)脲、 1-(7-(環(huán)己基(3-嗎啉代丙基)氨基)庚基)-3-(卩比啶-3-基甲基)脲、 3-(8-(環(huán)己基(3-嗎啉代丙基)氨基)-4-(卩比啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-I，2-二酮、 3-(7-環(huán)己基(3-嗎啉代丙基)氨基)庚基氨基)-4-(吡啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-I，2-二酮、 N- (8- (2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N- (3-嗎啉代丙基)環(huán)戊烷磺酰胺、 N-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(3-嗎啉代丙基)環(huán)己烷磺酰胺、 N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(3-嗎啉代丙基)環(huán)己烷磺酰胺、 N- (7- (2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N- (3-嗎啉代丙基)環(huán)戊烷磺酰胺、 N-(3-嗎啉代丙基)-N-(8-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)環(huán)戊烷磺酰胺、 N-(3-嗎啉代丙基)-N-(8-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)環(huán)己烷磺酰胺、 N-(3-嗎啉代丙基)-N-(7-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)庚基)環(huán)己烷磺酰胺、 N-(3-嗎啉代丙基)-N-(7-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)庚基)環(huán)戊烷磺酰胺、 N-(8-(3，4- 二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)環(huán)丁 -I-烯基氨基)辛基)-N-(3-嗎啉代丙基)環(huán)戊烷磺酰胺、 N-(8-(3，4- 二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)環(huán)丁 -I-烯基氨基)辛基)-N-(3-嗎啉代丙基)環(huán)己烷磺酰胺、 N-(7-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)環(huán)丁-I-烯基氨基)庚基)-N-(3-嗎啉代丙基)環(huán)己烷磺酰胺、 N-(7-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)環(huán)丁-I-烯基氨基)庚基)-N-(3-嗎啉代丙基)環(huán)戊烷磺酰胺、 N-(芐氧基)-N- (8- (2-氰基-3-吡啶-4-基)胍基)辛基)甲烷磺酰胺、 N-(芐氧基)-N- (8- (3,4- 二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)環(huán)丁 -I-烯基氨基)辛基)甲烷磺酰胺、 N-(芐氧基)-N-(8-(3-吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)甲烷磺酰胺、 N- (8- (N-芐氧基)甲基磺酰胺基)辛基-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺、 N-(芐氧基)-N- (8- (2-氰基-3-吡啶-4-基)胍基)辛基)丙烷-2-磺酰胺、N-(芐氧基)-N-(8-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)環(huán)丁 _1_烯基氨基)辛基)丙烷-2-磺酰胺、 N-(芐氧基)-N-(8-(3-吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)丙烷-2-磺酰胺、 N- (8- (N-芐氧基)丙-2-基磺酰胺基)辛基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺、 N-(芐氧基)-N- (8- (3-吡啶-4-基脲基)辛基)丙烷-2-磺酰胺、 N-(芐氧基)-N- (8- (3-吡啶-4-基硫脲基)辛基)丙烷-2-磺酰胺、 N- (8- (2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N- (3-嗎啉代丙基)甲烷磺酰胺、 N-(8-(3，4- 二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)環(huán)丁 -I-烯基氨基)辛基)-N-(3-嗎啉代丙基)甲烷磺酰胺、 N-(3-嗎啉代丙基)-N-(8-(3-吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)甲烷磺酰胺、 N- (8- (N- (3-嗎啉代丙基)甲基磺酰胺基)辛基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺、 N- (3-嗎啉代丙基)-N- (8- (3-吡啶-4-基硫脲基)辛基)甲烷磺酰胺、 N- (8- (2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N- (3-嗎啉代丙基)苯磺酰胺、 N-(8-(3，4- 二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)環(huán)丁 -I-烯基氨基)辛基)-N-(3-嗎啉代丙基)苯磺酰胺、 N-(3-嗎啉代丙基)-N-(8-(3-吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)苯磺酰胺、 N-(8-(N-(3-嗎啉代丙基)苯基磺酰胺基)辛基)-3-(批啶-3-基)丙烯酰胺、 N- (3-嗎啉代丙基)-N- (8- (3-吡啶-4-基脲基)辛基)苯磺酰胺、 N- (3-嗎啉代丙基)-N- (8- (3-吡啶-4-基脲基)辛基)苯磺酰胺、 草酸1-(7-環(huán)己基(3-嗎啉代丙基)氨基)庚基)-3-(卩比啶-4-基)硫脲、 草酸1-(7-環(huán)己基(3-嗎啉代丙基)氨基)庚基)-3-(卩比啶-4-基)脲、 (E)-N-(7-環(huán)己基(3-嗎啉代丙基)氨基)庚基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺、 N- (6- (2-氰基-3-吡啶-4-基)胍基)己基)-N- (3-嗎啉代丙基)環(huán)戊烷磺酰胺、 N-(6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)環(huán)丁-I-烯基氨基)己基-N-(3-嗎啉代丙基)環(huán)戊烷磺酰胺、 N-(3-嗎啉代丙基)-N-￠-(3-吡啶-3-基甲基)脲基)己基)環(huán)戊烷磺酰胺、 (E) -N- (6- (N- (3-嗎啉代丙基)環(huán)戊烷磺酰胺基)己基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺、 N- (3-嗎啉代丙基)-N- (6- (3-吡啶-4-基脲基)己基)環(huán)戊烷磺酰胺、 N- (3-嗎啉代丙基)-N- (6- (3-吡啶-4-基硫脲基)己基)環(huán)戊烷磺酰胺、 N- (6- (2-氰基-3-吡啶-4-基)胍基)己基)-N- (3-嗎啉代丙基)環(huán)己烷磺酰胺、 N-(6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)環(huán)丁-I-烯基氨基)己基-N-(3-嗎啉代丙基)環(huán)己烷磺酰胺、 N-(3-嗎啉代丙基)-N-￠-(3-吡啶-3-基甲基)脲基)己基)環(huán)己烷磺酰胺、 (E)-N-^-(N-(3-嗎啉代丙基)環(huán)己烷磺酰胺基)己基)-3-(卩比啶-3-基)丙烯酰胺、 N- (3-嗎啉代丙基)-N- (6- (3-吡啶-4-基硫脲基)己基)環(huán)己烷磺酰胺、 N-(7-(2-氰基-3-吡啶-4-基)胍基)庚基)-1_苯基-N-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲烷磺酰胺、 N- (7- (3,4- 二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)環(huán)丁 -I-烯基氨基)庚基)-I-苯基-N-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲烷磺酰胺、I-苯基-N-(7-(3-(批啶-3-基甲基)脲基)庚基)-N-(四氫-2H-吡喃_2_基氧基)甲烷磺酰胺、 (E)-N-(7-(I-苯基-N-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基磺酰胺基)庚基)_3_(批唳_3_基)丙烯酰胺、 I-苯基-N- (7- (3-吡啶-4-基硫脲基)庚基)-N-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲烷磺酰胺 N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(環(huán)己基甲氧基)乙烷磺酰胺、 N-(環(huán)己基甲氧基)-N- (7- (3,4- 二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)環(huán)丁 -I-烯基氨基)庚基)乙烷磺酰胺、 N-(環(huán)己基甲氧基)-N-(7-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)庚基)乙烷磺酰胺、 (E)-N-(7-(N-(環(huán)己基甲氧基)乙基磺酰胺基)庚基)-3-(卩比啶-3-基)丙烯酰胺、 N-(環(huán)己基甲氧基)-N-(7-(3-(吡啶-4-基)脲基)庚基)乙烷磺酰胺、 N-(環(huán)己基甲氧基)-N-(7-(3-(吡啶-4-基)硫脲基)庚基)乙烷磺酰胺、 N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(環(huán)己基氧基)-4-氟苯磺酰胺、 N-(環(huán)己基氧基)-N-(7-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)環(huán)丁 _1_烯基氨基)庚基)~4~氟苯磺酰胺、 N-(環(huán)己基氧基)-4-氟-N-(7-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)庚基)苯磺酰胺、 (E)-N-(7-(N-(環(huán)己基氧基)-4-氟苯基磺酰胺基)庚基)-3-(卩比啶-3-基)丙烯酰胺、 N-(環(huán)己基氧基)-4-氟-N-(7-(3-(吡啶-4-基)硫脲基)庚基)苯磺酰胺、 N- (8- (2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N- (3-嗎啉代丙基)苯甲酰胺、 N-(8-(3，4- 二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)環(huán)丁 -I-烯基氨基)辛基)-N-(3-嗎啉代丙基)苯甲酰胺、 N-(3-嗎啉代丙基)-N-(8-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)苯甲酰胺、 (E) -N- (3-嗎啉代丙基)-N- (8- (3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺基)辛基)苯甲酰胺、 N- (3-嗎啉代丙基)-N- (8- (3-(吡啶-4-基)硫脲基)辛基)苯甲酰胺、 N- (8- (2-氰基-3-(吡啶-3-基)胍基)辛基)-N- (3-嗎啉代丙基)苯甲酰胺、 3-環(huán)己基-1-(3-嗎啉代丙基)-1-(8-(3-(卩比啶-4-基)硫脲基)辛基)脲、 3-(8-(節(jié)氧基(乙基)氨基)辛基氨基)-4-(卩比唳-4-基氨基)環(huán)丁 -3-烯-1, 2- 二酮、 N-(3-嗎啉代丙基)-N-(7-(3-(吡啶-4-基)硫脲基)庚基)環(huán)己烷磺酰胺草酸鹽、 草酸1_ (8-(節(jié)氧基(乙基)氨基)羊基)-3-(卩比唳-4-基)硫服、 草酸1-(8-(節(jié)氧基(乙基)氨基)羊基)-3-(卩比唳-3-基甲基)服、 I-(8-(節(jié)氧基(乙基)氨基)辛基)-3-(卩比唳-4-基)脲、 N- (3-嗎啉代丙基)-N- (7- (3-(吡啶-4-基)脲基)庚基)環(huán)己烷磺酰胺、 I-(8-(節(jié)氧基(乙基)氨基)辛基)-2-氰基-3-(批唳-4-基)胍、 1-(8-(節(jié)基(乙氧基)氨基)辛基)-2-氰基-3-(批唳-4-基)胍、 草酸2-氰基-1-(8-(乙基(2-嗎啉代乙氧基)氨基)辛基)-3-(卩比啶-4-基)胍、 2-氰基-I-(8- (3-嗎啉代丙基氨基)辛基)-3-(吡啶-4-基)胍、2-氰基-1-(8-(( 二甲基磷?；?(3-嗎啉代丙基)氨基)辛基)-3-(卩比啶-4-基)胍、 N-(8-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)環(huán)丁-I-烯基氨基)辛基)_P，P-二甲基-N-(3-嗎啉代丙基)次膦酸酰胺、 1_(8_(( 二甲基磷?；?(3-嗎啉代丙基)氨基)辛基)-3-(卩比唳-3-基甲基)脲， (E) -N- (8- (( 二甲基磷?；?(3-嗎啉代丙基)氨基)辛基)-3-(卩比唳-3-基)丙烯酰胺、 1_(8_(( 二甲基磷酰基)(3-嗎啉代丙基)氨基)辛基)-3-(卩比唳-4-基)硫脲、 I-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-3-環(huán)己基-1-(嗎啉代丙基)脲、 1-(8- (2-氰基-3-(卩比唳-4-基)狐基)羊基)-I- (3-嗎啉代丙基)-3-苯基硫服、 N-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(3-嗎啉代丙基)肼甲酰胺、 N-(8-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)環(huán)丁-I-烯基氨基)辛基)-N-(3-嗎啉代丙基)肼甲酰胺、 N-(3-嗎啉代丙基)-N-(8-(3-(卩比啶-3-基甲基)脲基)辛基)肼甲酰胺、 N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(2-氟乙基)環(huán)己烷磺酰胺、 N-(7-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)環(huán)丁-I-烯基氨基)庚基)-N-(2-氟乙基)環(huán)己烷磺酰胺、 N-(2-氟乙基)-N-(7-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)庚基)環(huán)己烷磺酰胺、 (E) -N-(7-(N-(2-氟乙基)環(huán)己燒磺酰胺基)庚基)-3-(卩比唳-3-基)丙烯酰胺、 N- (2-氟乙基)-N- (7- (3-卩比唳-4-基硫脲基)庚基)環(huán)己燒磺酰胺、 N-(7-(2-氰基-3-(卩比唳-4-基)胍基)辛基)-N_(2-氟乙基)環(huán)己燒磺酰胺、 N-(7-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)環(huán)丁-I-烯基氨基)辛基)-N-(2-氟乙基)環(huán)己烷磺酰胺、 (E) -N-(7-(N-(2-氟乙基)環(huán)己燒磺酰胺基)辛基)-3-(卩比唳-3-基)丙烯酰胺、 N- (2-氟乙基)-N- (7- (3-卩比唳-4-基硫脲基)辛基)環(huán)己燒磺酰胺、 2-氰基-1-(8-(環(huán)己基甲氧基氨基)辛基)-3-(卩比啶-4-基)胍、 N-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(環(huán)己基甲基氧基)-2，2，2_三氟甲烷磺酰胺、 1-(8-(2-氰基-3-(卩比唳-4-基)狐基)羊基)-3-環(huán)己基-I-(環(huán)己基甲氧基)硫服、 2-氰基-1-(8-(環(huán)己基甲氧基氨基)己基)-3-(卩比啶-4-基)胍、 2-氰基-1-(8-(環(huán)己基甲氧基氨基)庚基)-3-(卩比啶-4-基)胍、 N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-N-(環(huán)己基甲氧基)甲烷磺酰胺、 N-(6_ (2_氛基_3_ (卩比唳_4_基)狐基)己基)-N-(環(huán)己基甲氧基)-2, 2, 2_ 二氣乙燒磺酰胺、 I- (6- (2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-I-(環(huán)己基甲氧基)-3-乙基脲、 I- (6- (2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-I-(環(huán)己基甲氧基)-3-異丙基脲、 I-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-1-(環(huán)己基甲氧基)-3-甲基硫脲、 I-(6_ (2_氛基_3_ (卩比唳_4_基)狐基)己基)-3-環(huán)己基-I-(環(huán)己基甲氧基)硫服、 N-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(環(huán)己基甲氧基)甲烷磺酰胺、N-(7-(2-氰基-3-(卩比唳-4-基)狐基)庚基)-N-(環(huán)己基甲氧基)-2, 2, 2-二氟乙燒磺酰胺、 I-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(環(huán)己基甲氧基)-3-乙基脲、 I-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(環(huán)己基甲氧基)-3-異丙基脲、 I-(7-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)-N-(環(huán)己基甲氧基)-3-甲基硫脲、 I-(7-(2-氰基-3-(卩比唳-4-基)狐基)庚基)-3-環(huán)己基-I-(環(huán)己基甲氧基)硫服、 N-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(環(huán)己基甲氧基)甲烷磺酰胺、 I-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(環(huán)己基甲氧基)-3-乙基脲、 I- (8- (2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(環(huán)己基甲氧基)-3-異丙基脲、 1-(8-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)辛基)-N-(環(huán)己基甲氧基)-3-甲基硫脲、 N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-N-(2-氟乙基)環(huán)己烷磺酰胺、 N-(6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)環(huán)丁-I-烯基氨基)己基)-N-(2-氟乙基)環(huán)己烷磺酰胺、 (E) -N-(6-(N-(2-氟乙基)環(huán)己燒磺酰胺基)己基)-3-(卩比唳-3-基)丙烯酰胺、 N- (2-氟乙基)-N- (6- (3-卩比唳-4-基硫服基)己基)環(huán)己燒橫酸胺、 2-氰基-I-(7-嗎啉代庚基)-3-(吡啶-4-基)胍、 3-(7-嗎啉代庚基氨基)-4-(吡啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1，2- 二酮、 1-(7-嗎啉代庚基氨基)-3-(吡啶-3-基甲基)脲、 (E) -N- (7-嗎啉代庚基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺、 1-(7-嗎啉代庚基)-3-(吡啶-4-基)硫脲、 N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-N-(環(huán)己基甲氧基)丙烷-2-磺酰胺、 N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-N-(環(huán)己基甲氧基)乙烷-2-磺酰胺、 N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-N-(環(huán)己基甲氧基)環(huán)丙烷-2-磺酰胺、 N-(6-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)-N-(環(huán)己基甲氧基)-1，1，1_三氟甲烷磺酰胺、 2-氰基-1-(5-(環(huán)己基甲氧基氨基)戊基)-3-(卩比啶-4-基)胍、 3-(5-(環(huán)己基甲氧基氨基)戊基氨基)-4-(吡啶-4-基氨基)環(huán)丁-3-烯-1，2- 二酮、 N-(5-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)戊基)-N-環(huán)己基甲氧基)甲烷磺酰胺、 N-(5-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)戊基)-N-環(huán)己基甲氧基)乙烷磺酰胺、 I- (5- (2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)戊基)-I-(環(huán)己基甲氧基)-3-異丙基脲、 I- (5- (2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)戊基)-I-(環(huán)己基甲氧基)-3-乙基脲、、 I-(5-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)戊基)-1-(環(huán)己基甲氧基)-3-甲基硫脲、 N-(5-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)戊基)-N-(環(huán)己基甲氧基)苯磺酰胺、 N-(5-(2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)戊基)-N-(環(huán)己基甲氧基)丙烷-2-磺酰胺、 N-(芐氧基)-N- (8- (3-(吡啶-4-基)脲基)辛基)甲烷磺酰胺、 N-(芐氧基)-N- (8- (3-(吡啶-4-基)硫脲基)辛基)甲烷磺酰胺、 N-(芐氧基)-N- (6- (2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)己基)甲烷磺酰胺、N-(芐氧基)-N-(6-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)環(huán)丁 _1_烯基氨基)己基)甲烷磺酰胺、 N-(芐氧基)- N-(6-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)己基)甲烷磺酰胺、 N-(芐氧基)-N- (6- (3-(吡啶-4-基)硫脲基)己基)甲烷磺酰胺、 (E) -N-(芐氧基)甲基磺酰胺基)己基)3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺、 N-(芐氧基)-N- (6- (3-(吡啶-4-基)脲基)己基)甲烷磺酰胺、 N-(芐氧基)-N- (6- (2-氰基-3-(吡啶-4-基)胍基)庚基)甲烷磺酰胺、 N-(芐氧基)-N- (6- (3,4- 二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)環(huán)丁 -I-烯基氨基)庚基)甲烷磺酰胺、 N-(芐氧基)-N-(6-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)庚基)甲烷磺酰胺、 N-(芐氧基)-N- (6- (3-(吡啶-4-基)硫脲基)庚基)甲烷磺酰胺、 (E) -N-(芐氧基)甲基磺酰胺基)庚基)3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺、 N-(芐氧基)-N- (6- (3-(吡啶-4-基)脲基)庚基)甲烷磺酰胺、 N- (8- (2-氰基-3-吡啶-4-基)胍基)辛基)-N- (4-氟芐氧基)甲烷磺酰胺、 N-(8-(3，4-二氧代-2-(吡啶-4-基氨基)環(huán)丁-I-烯基氨基)辛基)-N-(4-氟芐氧基)甲烷磺酰胺、 N-(4-氟芐氧基)-N-(8-(3-吡啶-3-基甲基)脲基)辛基)甲烷磺酰胺、 N- (8- (N- (4-氟芐氧基)甲基磺酰胺基)辛基-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺、 N- (4-氟芐氧基)-N- (8- (3-(吡啶-4-基)脲基)辛基)甲烷磺酰胺，和 N- (4-氟節(jié)氧基)-N- (8- (3-(卩比唳-4-基)硫脲基)辛基)甲燒磺酰胺。
13.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的化合物，用作藥劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物，用作治療由煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(NAMPRT)的水平升高和/或活性提高所引起的疾病或癥狀的藥劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中所述疾病或癥狀是選自以下的一種或多種炎性和組織修復(fù)障礙，特別是糖尿病腎病、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、哮喘和CPOD(慢性阻塞性肺病)、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥和纖維化疾??；皮膚病，包括牛皮癬、特應(yīng)性皮炎和紫外線引起的皮膚損傷；自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、組織和器官排異反應(yīng)、阿爾茨海默氏癥、中風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、糖尿病、腎小球性腎炎、癌癥，特別是其中的癌癥選自乳腺癌、前列腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、宮頸癌、卵巢癌、皮膚癌、CNS癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤或霍奇金病、惡病質(zhì)、伴有感染及某些病毒性感染的炎癥，包括獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)、成人呼吸窘迫綜合癥、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥。
16.一種抑制哺乳動(dòng)物中煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(NAMPRT)的酶活性的方法，所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用藥學(xué)相關(guān)量的如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所定義的化合物的步驟。
17.一種治療由哺乳動(dòng)物中的煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(NAMPRT)的水平升高所引起的疾病或癥狀的方法，所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用藥學(xué)相關(guān)量的如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所定義的化合物的步驟。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中與DNA損傷劑組合施用所述化合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求17-18中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述疾病或癥狀是選自以下的一種或多種炎性和組織修復(fù)障礙，特別是糖尿病腎病、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、哮喘和COPD(慢性阻塞性肺病)、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥和纖維化疾病；皮膚病，包括牛皮癬、特應(yīng)性皮炎和紫外線引起的皮膚損傷；自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、組織和器官排異反應(yīng)、阿爾茨海默氏癥、中風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、糖尿病、腎小球性腎炎、癌癥，特別是其中的癌癥選自乳腺癌、前列腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、宮頸癌、卵巢癌、皮膚癌、CNS癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤或霍奇金病、惡病質(zhì)、伴有感染及某些病毒性感染的炎癥，包括獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)、成人呼吸窘迫綜合癥、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥。
全文摘要
本申請(qǐng)公開(kāi)了式(I)化合物，其中Q是任選取代的吡啶基；p是0-6；Y是式(i)、(ii)和(iii)，其中X是＝O、＝S和＝N-CN，r是1-12，R是-Z-A，Z是單鍵、-S(＝O)2-、＞P＝O、＞C＝O、-C(＝O)NH-和-C(＝S)NH-；且A是氫、C1-12-烷基、C3-12-環(huán)烷基、-[CH2CH2O]1-10-(C1-6-烷基)、C1-12-烯基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基；B是單鍵、-NRN-、-S(＝O)2-和-O-；其中RN選自氫、C1-12-烷基、C3-12-環(huán)烷基、-[CH2CH2O]1-10-(C1-6-烷基)、C1-12-烯基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基；s是0-6；且Cy是芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基。該化合物適合用作治療由煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(NAMPRT)水平升高所引起的疾病或癥狀的藥劑。
文檔編號(hào)C07D213/40GK102639503SQ201080033228
公開(kāi)日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2010年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月9日
發(fā)明者F·彼優(yōu)克林, M·K·克里斯坦森 申請(qǐng)人:頂標(biāo)公司