專利名稱：用于制備組胺h3受體調(diào)節(jié)劑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備在治療例如認(rèn)知障礙、睡眠障礙和/或精神障礙中組胺H3受體調(diào)節(jié)劑的新方法。
背景技術(shù)：
組胺H3受體最初被描述為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNQ中控制組胺的合成和釋放的突觸前自身受體(ARRANG，J. -M.等人，"Auto-inhibition of brain histamine release mediated by a novel class (H3) of histamine receptor，，，Nature, 1983,第 832-837 頁(yè), 第302卷)。組胺H3受體主要在哺乳動(dòng)物的樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNQ中表達(dá)，在外周組織如血管平滑肌中有少量表達(dá)。因此，已利用已知的組胺H3拮抗劑(如噻普酰胺)根據(jù)動(dòng)物藥理學(xué)和其他實(shí)驗(yàn)提出了組胺氏拮抗劑和反向激動(dòng)劑的若干適應(yīng)癥(參見KRAUSE，M.等人，“The Histamine H3 Receptor-Α Target for New Drugs", Leurs, R.等人(編輯)，Elsevier，1998，第 175-196 頁(yè)和第 197-222 頁(yè)；M0RISSET，S.等人，“High constitutive activity ofnative H3 receptors regulates histamine neurons in brain，，, Nature, 2000,第 860-864 頁(yè),第 408卷)。這些適應(yīng)癥包括諸如認(rèn)知障礙、睡眠障礙、精神障礙和其他障礙之類的病癥。例如，已顯示組胺H3拮抗劑具有與抑郁的幾個(gè)關(guān)鍵癥狀相關(guān)的藥學(xué)活性，所述關(guān)鍵癥狀包括睡眠障礙(如睡眠紊亂、疲勞和無(wú)精打采)和認(rèn)知困難(如記憶和注意集中障礙)，如上面所描述。關(guān)于綜述，請(qǐng)參見B0NAVENTURE，P.等人，“Histamine H3 receptor antagonists :From target identification to drug leads，，Biochem. Pharm. ,2007,第 1084-1096 頁(yè)，第 73 卷；和 LETAVIC，Μ. Α.等人，“5 Recent Medicinal Chemistry of the Histamine H,ReceDtor” Prog. Med. Chem. ,2006,第 181-206 頁(yè)，第 44 卷。仍然需要具有理想藥學(xué)性質(zhì)的有效的組胺H3受體調(diào)節(jié)劑。在2007年12月6日公開的美國(guó)專利公布2007/(^81923_Α1中，Keith，J. Μ.等人公開了吡啶基酰胺化合物、制備它們的方法、含有它們的藥物組合物，以及使用它們治療由組胺H3受體介導(dǎo)的疾病狀態(tài)、障礙和病癥的方法。在2009年5月17日公布的美國(guó)專利公布2009/0131415Α1中，Letavic，Μ.等人公開了環(huán)烷氧基吡啶化合物和雜環(huán)烷氧基吡啶化合物、制備它們的方法、含有它們的藥物組合物，以及使用它們治療由組胺H3受體介導(dǎo)的疾病狀態(tài)、障礙和病癥的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及用于制備式(I)的化合物或其藥用鹽、藥用前藥或藥學(xué)活性代謝物的方法，
權(quán)利要求
1. 一種用于制備式(I)的化合物或其藥用鹽、藥用前藥或藥學(xué)活性代謝物的方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R1為環(huán)丁基，m為1且R2選自4-氟苯基、3-氰基苯基、4-四氫吡喃基，LG1為氯代基且LG2為氯代基。
3.一種用于制備式(I-E)的化合物或其藥用鹽、藥用前藥或藥學(xué)活性代謝物的方法，
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中R1為環(huán)丁基，m為1且R2選自4-氟苯基、3-氰基苯基、4-四氫吡喃基，LG1為氯代基且LG2為氯代基。
5.一種用于制備式(I-E)的化合物或其藥用鹽、藥用前藥或藥學(xué)活性代謝物的方法，
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中R1為環(huán)丁基，m為1且R2選自4-氟苯基、3-氰基苯基、4-四氫吡喃基，LG1為氯代基且LG2為氯代基。
7.一種用于制備化合物(I-C)或其藥用鹽、藥用前藥或藥學(xué)活性代謝物的方法，
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中式(VIII-S)的化合物以約1.0至約1.5摩爾當(dāng)量范圍內(nèi)的量存在。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中式(VIII-幻的化合物以約1.05摩爾當(dāng)量的量存在。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中使式(V-S)的化合物與式(VIII-幻的化合物在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，并且其中所述有機(jī)溶劑為甲苯。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中使式(V-S)的化合物與式(VIII-幻的化合物在約回流溫度的溫度下反應(yīng)。
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中使式(IX-S)的化合物與所述還原劑在存在酸的情況下反應(yīng)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述酸是鹽酸并且以約3.0至約5. 0摩爾當(dāng)量范圍內(nèi)的量存在。
14.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述還原劑作為水溶液進(jìn)行添加，所述水溶液使用約0. 1摩爾當(dāng)量的量的氫氧化鈉穩(wěn)定。
15.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述還原劑是硼氫化鈉。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述硼氫化鈉以約0.5至約1. 5摩爾當(dāng)量范圍內(nèi)的量存在。
17.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中使式(IX-S)的化合物與所述還原劑在約-10°C 至約0°C范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)。
18.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中式(VI-S)的化合物的LG1和LG2各自為氯代基。
19.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中式(VI-S)的化合物以約1.0至約1. 5摩爾當(dāng)量范圍內(nèi)的量存在。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中式(VI-幻的化合物以約1.05摩爾當(dāng)量的量存在。
21.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中使式(XI-幻的化合物與式(VI-幻的化合物在選自甲基叔丁基醚、甲苯和2-甲基-THF的有機(jī)溶劑中反應(yīng)。
22.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中使式(XI-幻的化合物與式(VI-幻的化合物在約 0°C至約35°C范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)。
23.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中使式(XI-幻的化合物與式(VI-幻的化合物在存在堿的情況下反應(yīng)；其中所述堿為氫氧化鈉；并且其中所述氫氧化鈉以約1. 05至約1. 2摩爾當(dāng)量范圍內(nèi)的量存在。
24.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中使MTBE中的式(VI-S)的化合物與水中的式 (XI-S)的化合物在存在30% NaOH的情況下，在約10°C至約15°C范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)。
25.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中式(XII-C)的化合物以約1.1至約1.5摩爾當(dāng)量范圍內(nèi)的量存在。
26.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述第二無(wú)機(jī)堿是氫氧化鉀。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的方法，其中所述氫氧化鉀以約2.0至約4. 0摩爾當(dāng)量范圍內(nèi)的量存在。
28.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中使式(X-S)的化合物與式(XII-A)的化合物在選自甲苯、乙腈以及甲苯和水的混合物的有機(jī)溶劑中反應(yīng)。
29.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中使式(X-S)的化合物與式(XII-C)的化合物在約回流溫度下反應(yīng)。
30.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中LG2是氯代基，并且其中式(X-S)的化合物作為其對(duì)應(yīng)的HCl鹽進(jìn)行制備。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中在與式(XII-C)的化合物反應(yīng)之前，使作為其對(duì)應(yīng)的HCl鹽的式(X-S)的化合物與第一無(wú)機(jī)堿反應(yīng)。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述第一無(wú)機(jī)堿是碳酸鈉。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述碳酸鈉以足以釋出式(X-S)化合物的游離堿的量存在。
34.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述碳酸鈉以約1.5摩爾當(dāng)量的量存在。
35.一種用于制備式(X-S)的化合物的方法，
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中LG1是氯代基。
37.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中式(VIII-S)的化合物以約1.0至約1.5摩爾當(dāng)量范圍內(nèi)的量存在。
38.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中使式(V-S)的化合物與式(VIII-S)的化合物在甲苯中在高于約40°C的溫度下反應(yīng)。
39.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中使式(IX-S)的化合物與所述還原劑在存在酸的情況下反應(yīng)；其中所述酸為鹽酸；并且其中所述鹽酸以約3. 0至約5. 0摩爾當(dāng)量范圍內(nèi)的量存在。
40.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中所述還原劑為硼氫化鈉并且其中所述還原劑作為水溶液進(jìn)行添加，所述水溶液使用約0.1摩爾當(dāng)量的氫氧化鈉穩(wěn)定。
41.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中使式(IX-S)的化合物在約-10°C至約0°C范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)。
42.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中LG2是氯代基；其中式(VI-幻的化合物以約1.0 至約1. 5摩爾當(dāng)量范圍內(nèi)的量存在；并且其中式(X-S)的化合物作為其對(duì)應(yīng)的HCl鹽進(jìn)行制備。
43.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中使式(XI-幻的化合物與式(VI-幻的化合物在選自甲苯和2-甲基-THF的溶劑中，并且在約室溫至約35°C范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)。
44.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中使水中的式(XI-S)的化合物與MTBE中的式 (VI-S)的化合物在存在堿的情況下，在約10°C至約15°C范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)，其中所述堿 % 30% NaOH
45.化合物(I-C)的HCl鹽的一種晶體形式
46.化合物(I-C)的HCl鹽的一種晶體形式
47. 一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求46所述的化合物(I-C)的HCl鹽的晶體形式的方法， 所述方法包括使化合物(I-C)與無(wú)水HCl酸在異丙醇中反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備在例如認(rèn)知障礙、睡眠障礙和/或精神障礙的治療中組胺H3受體調(diào)節(jié)劑的新方法。式(I)。
文檔編號(hào)C07D213/82GK102428070SQ201080022339
公開日2012年4月25日 申請(qǐng)日期2010年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月18日
發(fā)明者A·莫雷爾, D·J·皮佩爾, D·布羅吉尼, L·楊, N·S·馬尼, S·羅赫納, V·列勒克 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司